研究課題
若手研究
心不全に対しては今までにも多くの治療薬が開発されてきたが、高齢化社会の進行で心不全患者の増加傾向は続いている。そのため現在も心不全に対する新規治療薬の開発は必要とされている。心不全が進行すると心筋細胞においてATPの需要と供給のバランスが崩れることが知られているが、現在の治療薬は主にATPの需要を減らす作用であり、供給量を増加させる治療薬は存在していない。本研究では既報において細胞内ATP量を増加させることが報告されているValosin-containing proteinのATPase阻害剤を用いて心不全モデル動物におけるATP量の評価と心機能への影響を評価し、臨床応用を目標とする。
in vivo in vitroの心不全モデルを使用して、KUS121の効果・作用機序を調べた。TACマウスにKUS121を投与すると、左心室駆出率が改善され、PCr/ATP比が改善された。 頻拍諭発製心不全のイヌにおいてKUS121を投与すると、心拍数は変わらず左心室の収縮性が改善され、左心室拡張末期圧が低下した。TACマウスにKUS121を長期投与すると心肥大と線維化が抑制された。細胞実験では、KUS121がERストレスを軽減し、ピーク Ca2+レベルや収縮時間を変えることなく、収縮性と拡張能を改善した。これらの効果には、cAMPの増加や、PLBおよびRyRのリン酸化は伴わなかった。
心不全は進行することで心筋細胞のATPレベルが低下し、心収縮力が低下する。心収縮力を急性期に改善させる薬剤としては強心薬があるが、強心薬はATP消費量を増加させることで最終的にATPレベルがさらに低下すること、また使用した患者では予後が悪化するなどの問題点が多い。一方で心不全の予後改善薬として使用されているβ遮断薬は心筋細胞のATP消費量を減らす作用があることが知られているが、陰性変力作用により初期には心収縮力を低下させ急性期の心不全治療には適していない。一方で心筋細胞のATPレベルを上昇させる薬剤は現在存在していない。ATPを上昇させる薬剤の効果を明らかにしたことで新規治療薬の可能性がある。
すべて 2023
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Biomed Pharmacother
巻: 170 ページ: 115850-115850
10.1016/j.biopha.2023.115850
