血管周囲組織のストレス応答機構に着目した動脈硬化進展機序の解明

• 研究課題/領域番号: 22K16097
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 安達 裕助 東京大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (40834198)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 動脈硬化 / 血管周囲組織 / 急性大動脈解離 / 褐色化

研究開始時の研究の概要

申請者は血管傷害後の血管周囲脂肪組織（PVAT）において、ストレス応答機構としての「脂肪褐色化」という現象が発動することを捉え、褐色化PVATはマクロファージを炎症型から抗炎症型に変化させることで血管炎症を収束化していることを見出した。PVATを構成する細胞群は脂肪細胞や前駆脂肪細胞のみならず、免疫担当細胞、血管構成細胞、線維芽細胞などの複数の細胞群から成り立っており、褐色化を通して何がマクロファージを炎症型から抗炎症型へシフトさせるのかは明らかとなっていない。本研究では、褐色化PVATが抗炎症・抗動脈硬化作用を発揮する機序を明らかにし、動脈硬化性疾患の治療法開発への基盤構築を目指す。

研究実績の概要

血管傷害は局所的な炎症を誘発し、長期間にわたる炎症は病的な血管リモデリングを引き起こす。研究代表者らはこれまでに、血管傷害が血管周囲組織（血管周囲脂肪）の褐色化を誘発し、この褐色化が血管傷害後の炎症消退に極めて重要な役割を担っていることを見出してきた。またシングルセルRNA-seqデータ解析の結果から、褐色化した血管周囲脂肪由来の抗炎症アディポカインとしてNRG4を同定した。加えて、本研究では血管傷害後のストレス応答機構として血管周囲に集積する抗炎症性マクロファージが血管周囲脂肪の褐色化を誘導していることを明らかにした。さらに、血管傷害として急性大動脈解離に注目し、ヒトおよびマウスモデルでの研究を進めた。大動脈解離マウスモデルを用いた解析では、ストレス応答機構の一環として、解離した血管周囲組織に抗炎症性マクロファージが顕著に集積することを、蛍光活性化セルソーティングで確認した。ヒトの大動脈解離患者の病理組織からも同様に、ストレス応答的に抗炎症性マクロファージが血管周囲組織に豊富に集積していることが確認された。さらに、大動脈解離患者のコンピュータ断層撮影画像から血管周囲炎症を可視化することに成功した。解離例では非解離例と比較して、血管炎症のサロゲートマーカーとして知られている血管周囲脂肪減衰指数が有意に上昇しており、急性大動脈解離診断に有用な新規バイオマーカーとして機能する可能性を示すことが出来た。

研究成果

• [雑誌論文] Perivascular adipose tissue in vascular pathologies-a novel therapeutic target for atherosclerotic disease? (2023)
  • 著者名/発表者名: Adachi Yusuke、Ueda Kazutaka、Takimoto Eiki
  • 雑誌名: Frontiers in Cardiovascular Medicine 巻: 10 ページ: 1151717-1151717
  • DOI: 10.3389/fcvm.2023.1151717
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tie2-Cre-Induced Inactivation of Non-Nuclear Estrogen Receptor-α Signaling Abrogates Estrogen Protection Against Vascular Injury (2023)
  • 著者名/発表者名: Liu Pang-Yen、Fukuma Nobuaki、Hiroi Yukio、Kunita Akiko、Tokiwa Hiroyuki、Ueda Kazutaka、Kariya Taro、Numata Genri、Adachi Yusuke、Tajima Miyu、Toyoda Masayuki、Li Yuxin、Noma Kensuke、Harada Mutsuo、Toko Haruhiro、Ushiku Tetsuo、Kanai Yoshimitsu、Takimoto Eiki、Liao James K.、Komuro Issei
  • 雑誌名: JACC: Basic to Translational Science 巻: 8 号: 1 ページ: 55-67
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2022.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Beiging of perivascular adipose tissue regulates its inflammation and vascular remodeling (2022)
  • 著者名/発表者名: Adachi Yusuke、Ueda Kazutaka、Nomura Seitaro、Ito Kaoru、Katoh Manami、Katagiri Mikako、Yamada Shintaro、Hashimoto Masaki、Zhai Bowen、Numata Genri、Otani Akira、Hinata Munetoshi、Hiraike Yuta、Waki Hironori、Takeda Norifumi、Morita Hiroyuki、Ushiku Tetsuo、Yamauchi Toshimasa、Takimoto Eiki、Komuro Issei
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 5117-5117
  • DOI: 10.1038/s41467-022-32658-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A pacing-controlled protocol for frequency-diastolic relations distinguishes diastolic dysfunction specific to a mouse HFpEF model (2022)
  • 著者名/発表者名: Numata Genri、Takimoto Eiki、Kariya Taro、Adachi Yusuke、Tokiwa Hiroyuki、Toyoda Masayuki、Mafune Ryo、Saito Yoshihiro、Nakamura Shun、Ueda Kazutaka、Ikeda Yuichi、Komuro Issei
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 巻: 323 号: 3 ページ: H523-H527
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00241.2022
  • 査読あり
• [学会発表] Diagnostic and Prognostic Potential of Perivascular Fat Attenuation Index in Acute Aortic Dissection (2024)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Adachi, Kazutaka Ueda, Yuka Otaki, Masaki Hashimoto, Hiroyuki Sowa, Genri Numata, Shun Nakamura, Masae Uehara, Nobuhiko Itoh, Masashi Kasao, Atsuko Nakayama, Kaori Takada, Yoshiyuki Mizutani, Eiki Takimoto, Kenichi Sakakura, Hideo Fujita, Nobuo Iguchi, Mitsuaki Isobe, Hiroyuki Morita, Issei Komuro
  • 学会等名: 第88回 日本循環器学会学術集会
• [学会発表] The Role of Pericardial Adipose Tissue in the Development of Heart Failure (2024)
  • 著者名/発表者名: 橋本昌樹, 上田和孝, 安達裕助, 曾和裕之, てき博文, 小室一成
  • 学会等名: 第88回 日本循環器学会学術集会
• [学会発表] マルファン症候群の大動脈拡大における血管周囲組織炎症の寄与 (2024)
  • 著者名/発表者名: 曾和 裕之, 橋本 昌樹, てき博文, 安達 裕助, 八木 宏樹, 上田 和孝, 武田 憲文, 赤澤 宏, 小室 一成
  • 学会等名: 第53回 日本心脈管作動物質学会
• [学会発表] Beiging of Perivascular Adipose Tissue Regulates Its Inflammation and Vascular Remodeling (2022)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Adachi, Kazutaka Ueda, Kaoru Ito, Seitaro Nomura, Eiki Takimoto, Issei Komuro
  • 学会等名: Vascular Discovery: From Genes to Medicine - Scientific Sessions 2022
  • 国際学会
• [学会発表] 血管周囲脂肪組織の褐色化は血管の炎症とリモデリングを制御する (2022)
  • 著者名/発表者名: 安達 裕助, 上田 和孝, 伊藤 薫, 野村 征太郎, 瀧本 英樹, 小室 一成
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会総会