加齢による気道上皮細胞の変化が気道炎症を制御するメカニズムの解析

• 研究課題/領域番号: 22K16182
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 折茂 圭介 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 免疫アレルギー・感染研究部, リサーチアソシエイト (50794369)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2022年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 気道上皮細胞 / 喘息 / 加齢 / Ferroptosis / Ⅱ型肺胞上皮細胞

研究開始時の研究の概要

多くの呼吸器疾患は加齢により発症が増加する。加齢による肺の環境の変化が、疾患の発症に寄与していると考えられるが、そのメカニズムについてははっきりしていない。今回は特に外界と常に接してバリアとしての機能を持つとともに、外部からの刺激に反応して炎症性サイトカインを産生することで炎症を惹起する、気道上皮細胞に焦点を絞り、加齢による変化を解析する。気道上皮細胞の経時的な変化を解析することで高齢になって発症する呼吸器疾患の病態メカニズムや新たな治療標的を探索することを最終的な目的とする。

研究成果の概要

今回は、加齢に伴う気道上皮細胞の変化に着目して研究を行った。まずマウスの気管支上皮細胞・2型肺胞上皮細胞における、加齢に伴う遺伝子発現変化の網羅的解析を行い、気管支上皮細胞において老化関連シグナルパスウェイが亢進していることを明らかにした。次に、加齢マウスに主要な喘息の抗原であるハウスダストマイトを吸入させる高齢喘息モデルを用いて、老化関連シグナルパスウェイの高齢喘息病態への関与を検討した。喘息モデルマウスにおいて老化関連シグナルパスウェイを抑制する物質Aを投与すると、好酸球性気道炎症が抑制された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

気道上皮構成細胞は、物理的な外界からの防御機構としての役割だけでなく、サイトカインや脂質などの刺激により免疫細胞の表現形を変化させることで多くの呼吸器疾患の病態形成に関与することが明らかになってきた。一方で、外界と常に接し、多くの刺激を受け続けている気道上皮細胞そのものの加齢による変化に対しての理解は、呼吸器疾患の病態メカニズムへの更なる理解を深めるために必要不可欠である。今回、気道上皮細胞のうち、とくに気管支上皮細胞では、加齢に伴い老化関連シグナルパスウェイが亢進しており、高齢者の喘息の病態に寄与することが示唆された。高齢者の喘息の新たな治療ターゲットの１つとして研究が進むことが期待される。