研究課題/領域番号 |
22K16194
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研究種目 |
若手研究
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配分区分 | 基金 |
審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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研究機関 | 広島大学 |
研究代表者 |
山口 覚博 広島大学, 病院(医), 助教 (90812991)
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研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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キーワード | 免疫チェックポイント阻害薬 / 肺障害 / 薬剤性肺障害 |
研究開始時の研究の概要 |
①担癌状態、特にHMGB1の増加が血管内皮を中心とした肺組織におよぼす影響を評価する(予備実験で確認した担癌状態における肺への炎症細胞浸潤増加の機序を解明する。) ②癌モデルマウスとコントロールマウスにマウスPD-1抗体を投与し、肺への影響を比較する(担癌状態がPD-1抗体による肺障害・肺への炎症細胞浸潤を悪化させ、肺における炎症性サイトカインの発現量を増加させるか確認する。) ③上記①②からPD-1抗体による肺障害の予防的創薬標的を探索し、その標的に対する治療で癌モデルマウスにマウスPD-1抗体を投与した際に生じる事象を制御可能か検証する。
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研究実績の概要 |
本研究は免疫チェックポイント阻害薬による肺障害の病態解明を目指している。これまでに臨床検体からえたデータをもとに血中HMGB1が高いことが免疫チェックポイント阻害薬による肺障害の発症リスクを上昇させることを確認しており、加えて担癌状態自体がHMGB1の上昇に寄与していることも確認している。これらを元に担癌モデルマウスに抗PD-1抗体を投与することでHMGB1と免疫チェックポイント阻害薬の肺障害の関連を明らかにすることを目指し研究を進めている。 現在、免疫チェックポイント阻害薬による肺障害を定量的に評価可能なマウスモデルの作成ならびに肺障害を定量するためのエンドポイントを決定するための条件検討を継続的に実施している。 現状までにマウスに移植するセルラインの選定を行うため、複数のセルラインを使用しマウスモデルを作成した。腫瘍の生育や肺転移の出現の有無に加え、肺における炎症細胞浸潤の有無などの観点から評価し、その結果使用するセルラインはLewis lung carcinoma(LLC)とすることに決定した。 現在はLLCを皮下移植したマウスに抗PD-1抗体を投与することで肺の炎症細胞浸潤やdry/wet ratio、ハイドロキシプロリン値など肺の障害や線維化を定量する指標の中で今回の研究に適した評価尺度の選定を行っている。これまでの検討から気管支肺胞洗浄液を用いた炎症細胞浸潤の定量では抗PD-1抗体による影響を定量的に評価することが困難な可能性があるため、現在は気管支肺胞洗浄液中や肺組織のホモジネートのサイトカインの定量を行うことを予定している。また肺組織を用いた免疫染色で肺のおける炎症細胞の局在や分画の変化も検討を予定している。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
肺障害を定量的に評価するための尺度の選定に難渋している。これが決まれば研究計画にしたがいPD-1抗体による肺障害に対する予防的創薬研究にも移行する。
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今後の研究の推進方策 |
肺障害の尺度の選定を行うに当たり、肺の炎症細胞浸潤やdry/wet ratio、ハイドロキシプロリン値など肺の障害や線維化を定量する指標だけでなく、その前段階の炎症性サイトカインの上昇があるかどうかも含めて肺組織のホモジネートや気管支肺胞洗浄液を用いた蛋白定量で評価も追加していく予定である。
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