| 研究課題/領域番号 |
22K16205
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 公益財団法人がん研究会 |
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研究代表者 |
内堀 健 公益財団法人がん研究会, 有明病院 呼吸器内科, 医長 (40633053)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | SCLC転化 / EGFR陽性肺癌 / 免疫チェックポイント阻害剤 / EGFR遺伝子変異陽性肺癌 / EGFR-TKI / 小細胞癌転化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
EGFR遺伝子変異陽性肺癌の治療において、EGFR-TKIに対する耐性機構として小細胞癌(SCLC)転化が、耐性症例の5-10%に出現することが知られている。しかし、この耐性に対する最適な治療法が確立していない。本研究は、SCLC転化に関わる神経内分泌マーカーの発現パターンや、EGFR-TKI前後での発現変化を解析し、SCLC転化に関わる責任遺伝子を同定することを目指しており、より効果の高い治療戦略の確立に大きく貢献することが期待される。
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| 研究実績の概要 |
小細胞癌（SCLC) 転化に対する薬物治療例について、16例の臨床経過を後ろ向きに解析した。肺癌初回診断時からの生存期間中央値は47.2ヶ月で、SCLC転化後については11.1ヶ月であった。SCLC転化判明直後の薬物治療としてプラチナ＋エトポシド（CTx）が7例、CTx+免疫チェックポイント阻害剤(IO）が9例で行われ、PFS中央値はそれぞれ3.3ヶ月、4.8ヶ月とIO併用でやや良好な結果であったが、症例数は少なく有意な結果とはいえない。IO併用の意義を検討するためにはさらなる症例の集積が必要であると考えられる。
これらの症例において、生検組織からRNAseqなど遺伝子解析を行い、生データの取得を完了した。今後ASCL1などNEマーカーを中心とした解析から、SCLC転化症例に一貫した特徴が見出せるか、薬物治療への反応性を左右する要因を見出せるかについて検討する。ただし、臨床応用を目指す際には、通常の生検検体での腫瘍量やturn-around timeの面で難がある。そこで並行して免疫染色によるSCLCのサブタイプ分類も進めている。免疫染色でもASCL1など転写因子による分類は可能であることが明らかになってきているため、手法の簡便さからより実現性が期待されると考える。
一方でSCLC転化以外の耐性機構としてT790M/C797S変異があるが、in vitroにおいてBrigatinib+抗EGFR抗体の投与をに対して、EGFR L718位などの4次変異が出現して耐性が誘導されることを見出した。この4重変異体EGFRについては、薬剤スクリーニングを施行して、大環状構造を持つEGFR阻害剤であるBI-4020が阻害活性を有していることを明らかにし、論文発表を行った（Uchibori K and Suzuki M, et al. NPJ Precis Oncol. 2024）
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
EGFR阻害剤治療におけるSCLC転化症例を順調に集積できており、それによって免疫チェックポイント阻害剤を含んだ治療の反応性を評価できている。SCLC転化と診断された時の検体を用いて、それらの症例に対する薬物治療への反応性を左右する要因を見出せるかについて検証する解析を計画し開始できており、予定された成果が挙げられていると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
EGFR阻害剤治療におけるSCLC転化症例をさらに集積し、本研究の意義をより拡大することを目指していく。引き続き、ASCL1などNEマーカーを中心とした解析から、薬物治療への反応性を左右する要因を見出せるかについて検討する。また、SCLC転化前後における腫瘍細胞のExome解析、RNA seqとATAC seqを実施し、両者の比較によってEGFR陽性肺癌のSCLC転化に関連すると思われる遺伝子（群）を特定する。さらに、SCLC転化時点の検体を用いたRNA seqによってNEマーカーの発現パターンを解析することで、標準的な従来のSCLCとの差異があるかを明らかにすることを目指す。
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