低カリウム血症における自然免疫経路の役割

• 研究課題/領域番号: 22K16225
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 駒田 敬則 自治医科大学, 医学部, 講師 (90824730)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2022年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 低カリウム血症 / 炎症 / インフラマソーム / 細胞死 / 慢性腎臓病

研究開始時の研究の概要

是正困難な低カリウム血症（低K血症）は、感染症や心疾患の死亡リスクを上昇させるだけでなく、低K血症性腎症を発症して慢性腎臓病（CKD）に進展しうる。インフラマソームは細胞内カリウム流出によって活性化され、炎症と細胞死を誘導するが、生体のカリウム異常との関わりはわかっていない。本研究では、レポーターマウスを用いた低K血症動物モデルとヒト患者検体で、インフラマソーム形成とその役割を解析し、生体レベルでの低K血症とインフラマソーム形成との関連を証明する。さらに、インフラマソーム形成を制御するカリウム経路を特定することで、低K血症における自然免疫異常の機序を解明する。

研究実績の概要

是正困難な低カリウム血症（低K血症）は、感染症や心疾患の死亡リスクを上昇させるだけでなく、低K血症性腎症を発症して慢性腎臓病（CKD）に進展しうる。低K血症性腎症は、組織学的に尿細管間質の細胞死・炎症・線維化や嚢胞形成を特徴とするが、その発症機序は明らかにされていない。インフラマソームは細胞内カリウム流出によって活性化され、炎症と細胞死を誘導するが、生体のカリウム異常との関わりはわかっていない。本研究では、インフラマソーム関連分子の各ノックアウトマウスとレポーターマウスを用いた低K血症動物モデル、およびヒト患者検体を解析し、生体レベルでの低K血症とインフラマソームとの関連を証明することを目的とする。
低K血症性腎症のマウスモデルを作製し、腎機能・腎組織の解析を行った。これまでに、腎障害がインフラマソーム関連分子欠損マウスでは抑制されることが判明した。またフローサイトメトリーと生体内イメージングの解析により、早期からインフラマソーム関連分子依存的な炎症細胞浸潤が認められることがわかった。組織特異的ノックアウトマウスと骨髄キメラマウスを作製し、責任細胞についてさらに解析を進めている。また細胞実験において、低K培地とカリウムイオノフォアによって炎症経路が活性化し、低K環境自体が炎症を惹起することが示唆された。また、ヒト腎細胞および腎組織の解析を開始した。今後、シングルセル解析を用いて網羅的解析を行い、疾患に関わる新規経路を同定する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでにインフラマソーム関連分子が低K血症性腎症に寄与することが動物実験でわかっており、さらに解析を進めている。

今後の研究の推進方策

低K血症性腎症マウスにおいてシングルセル解析を用いて網羅的解析を行い、新規経路を同定する。また、ヒト腎生検サンプルを解析し、インフラマソーム関連分子の関わりを明らかにしていく予定である。