S-アデノシルメチオニンの造血幹細胞分化での役割の解明

• 研究課題/領域番号: 22K16295
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 加藤 浩貴 東北大学, 大学病院, 講師 (50801677)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: メチオニン代謝 / SAM / MAT2A / 遺伝子発現調節 / メチオニン / S-アデノシルメチオニン / 造血 / エピゲノム / 造血幹細胞分化

研究開始時の研究の概要

S-アデノシルメチオニン（SAM）はメチオニンとATPから酵素MAT2Aにより合成される。SAMはDNAやヒストン、RNAのメチル化に必須のメチル基供与体であり、遺伝子発現の調節を介して細胞の分化制御に重要と予想される。しかし、生体内の造血におけるSAMの役割には不明な点が多い。そこで本研究では、造血細胞特異的MAT2A欠損マウスの解析を通してSAMの造血幹細胞分化での役割を解明する。メチオニン代謝は自己免疫疾患やがん、老化の治療標的としても近年注目されており、本研究は栄養の代謝が造血細胞の分化を制御する仕組みを解明するとともに、現代医療が直面する諸問題を克服する端緒になると期待される。

研究成果の概要

本研究では、造血細胞特異的にS-アデノシルメチオニン（SAM）合成酵素の欠損誘導が可能なマウスを作成した。造血細胞でSAM合成酵素の欠損誘導が可能であることを遺伝子発現解析などで確認した。酵素活性の低下については、質量分析を用いた代謝物量変化測定で確認した。欠損誘導を行った後に、継時的に造血組織を採取し、造血への影響を解析した。その結果、欠損誘導後、わずか数日で造血幹細胞および前駆細胞分画の細胞数が減少することが明らかとなった。追加の解析により、細胞自律的なSAM合成が造血幹細胞および前駆細胞の維持に必要であることが明らかとなり、そこには、p53経路の活性化調節が関わる可能性を見出している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで、生体内造血でのSAM合成の意義には不明な点が多かった。今回我々は、造血細胞特異的にSAM合成酵素の欠損誘導が可能なマウスを作成し、その表現型を解析した。その結果、細胞自律的なSAM合成が造血幹前駆細胞の維持に必要であることが明らかとなり、そこにp53経路活性の調整が関わる可能性を見出した。SAMは栄養のシグナルである可能性があり、栄養の供給量に応じて、細胞の数や分化が調節されている可能性が考えられ、その実現機構としてSAM代謝が進化上重要な可能性がある。SAM代謝はがんの治療標的としても近年注目されており、今後の新規治療法の開発において、今回の研究による知見が役立つと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Heme-dependent induction of mitophagy program during differentiation of murine erythroid cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Masatoshi、Kato Hiroki、Shima Hiroki、Matsumoto Mitsuyo、Furukawa Eijiro、Yan Yan、Liao Ruiqi、Xu Jian、Muto Akihiko、Fujiwara Tohru、Harigae Hideo、Bresnick Emery H.、Igarashi Kazuhiko
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 118 ページ: 21-30
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2022.11.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Elucidation of the Role of FAM210B in Mitochondrial Metabolism and Erythropoiesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Chie、Fujiwara Tohru、Shima Hiroki、Ono Koya、Saito Kei、Kato Hiroki、Onodera Koichi、Ichikawa Satoshi、Fukuhara Noriko、Onishi Yasushi、Yokoyama Hisayuki、Nakamura Yukio、Igarashi Kazuhiko、Harigae Hideo
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 42 号: 12
  • DOI: 10.1128/mcb.00143-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exploring the mechanistic link between SF3B1 mutation and ring sideroblast formation in myelodysplastic syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Ochi Tetsuro、Fujiwara Tohru、Ono Koya、Suzuki Chie、Nikaido Maika、Inoue Daichi、Kato Hiroki、Onodera Koichi、Ichikawa Satoshi、Fukuhara Noriko、Onishi Yasushi、Yokoyama Hisayuki、Nakamura Yukio、Harigae Hideo
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 14562-14562
  • DOI: 10.1038/s41598-022-18921-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Congenital sideroblastic anemia model due to ALAS2 mutation is susceptible to ferroptosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Ono Koya、Fujiwara Tohru、Saito Kei、Nishizawa Hironari、Takahashi Noriyuki、Suzuki Chie、Ochi Tetsuro、Kato Hiroki、Ishii Yusho、Onodera Koichi、Ichikawa Satoshi、Fukuhara Noriko、Onishi Yasushi、Yokoyama Hisayuki、Yamada Rie、Nakamura Yukio、Igarashi Kazuhiko、Harigae Hideo
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 9024-9024
  • DOI: 10.1038/s41598-022-12940-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TM5614, an Inhibitor of Plasminogen Activator Inhibitor-1, Exerts an Antitumor Effect on Chronic Myeloid Leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Katsuyuki、Fujiwara Tohru、Ochi Tetsuro、Ono Koya、Kato Hiroki、Onodera Koichi、Ichikawa Satoshi、Fukuhara Noriko、Onishi Yasushi、Yokoyama Hisayuki、Miyata Toshio、Harigae Hideo
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 257 号: 3 ページ: 211-224
  • DOI: 10.1620/tjem.2022.J036
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] HEMATOPOIETIC STEM AND PROGENITOR CELL INTRINSIC SAM SYNTHESIS IS REQUIRED TO PREVENT P53 PATHWAY ACTIVATION BY MAINTAINING DNA STABILITY (2023)
  • 著者名/発表者名: Eijiro Furukawa, Hiroki Kato, Sayaka Sano, Yan Yan, Daigo Michimata, Yuya Tanaka, Kazuki Sakurai, Koichi Onodera, Satoshi Ichikawa, Noriko Fukuhara, Yasushi Onishi, Hisayuki Yokoyama, Daisuke Saigusa, Tohru Fujiwara, Kazuhiko Igarashi, Hideo Harigae
  • 学会等名: 第65回米国血液学会
  • 国際学会