加齢に伴う造血幹細胞の原理解明と老化関連疾患の克服

• 研究課題/領域番号: 22K16298
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 小出 周平 東京大学, 医科学研究所, 特任助教 (10845126)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 加齢 / 老化 / 造血幹細胞 / Clusterin / 造血器腫瘍 / 分子シャペロン / 炎症 / シングルセル解析

研究開始時の研究の概要

本研究では、申請者がこれまでに同定した加齢造血幹細胞の機能低下の責任候補遺伝子である分子シャペロンClusterin (Clu)に着目し、その分子機序を明らかにすることで加齢に伴う造血幹細胞機能低下の原理を明らかにする。加えて、加齢関連疾患として知られる骨髄異形成症候モデルであるDNA脱メチル化酵素Tet2の機能不全マウスにおいて、Clu陽性造血幹細胞の働きを調べることで、その病態基盤の理解を試みる。これらの一連の目的を達成することで、造血幹細胞の加齢機序を理解し白血病を代表とする加齢関連疾患の克服を目指す。

研究実績の概要

血球細胞は骨髄中に存在するごく少数の造血幹細胞 (HSC) よって生涯供給される。加齢期のHSCはリンパ球への分化能が低下することで免疫系が減弱し、骨髄球系に分化能が偏ることで造血システムの恒常性が低下する。さらに、このような加齢HSCの分化指向性は骨髄異形成症候群をはじめとした造血器腫瘍の温床となると考えられている。これまでに加齢に伴うHSCの機能的な変化の詳細を解明する試みは多くの研究者により行われているものの、機能異常を示す分子基盤の理解は十分ではない。本研究では新規に同定した加齢HSCマーカーであるClusterinに着目し、加齢に伴う機能不全型HSCの変遷を明らかにすることを目的とした。
これまでの解析から、加齢マウスにおけるHSCは若齢と比べて骨髄再構築能が低く、その大部分はClu陽性であることが明らかとなっている。そこで加齢マウスより採取したHSCをClu陽性とClu陰性に純化し、RNA-sequence解析, ATAC-sequence解析, bisulfite sequence解析等の多面的な解析から幹細胞特性を検証した。その結果、前述の全ての網羅的解析において、Clu陰性HSCは若齢HSCと類似した特性を示し、Clu陽性HSCは若齢またはClu陰性加齢HSCとは明確に異なる特性を示した。さらにClu陽性加齢HSCはDNA損傷の亢進、ミトコンドリア膜電位の低下を示し、骨髄再構築能が低下していることを明らかにした。
以上より、これまで報告されていた加齢に伴うHSCの機能低下は、Clu陽性HSCが支配的になることが一因であると考えられる。一方、加齢HSCの一部はClu陰性であり、若齢HSC様の機能を有していることを明らかにした。今後、Clu陽性HSCを直接的に制御することで、加齢関連疾患の克服を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Context-dependent modification of PFKFB3 in hematopoietic stem cells promotes anaerobic glycolysis and ensures stress hematopoiesis (2024)
  • 著者名/発表者名: Watanuki S et al
  • 雑誌名: eLife 巻: 12
  • DOI: 10.7554/elife.87674
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Histone H3.3 variant plays a critical role on zygote-to-oocyst development in malaria parasites (2024)
  • 著者名/発表者名: 2.Tateishi YS, Araki T, Kawai S, Koide S, Umeki Y, Imai T, Saito-Nakano Y, Kikuchi M, Iwama A, Hisaeda H, Coban C, Annoura T
  • 雑誌名: Parasitology International 巻: 100 ページ: 102856-102856
  • DOI: 10.1016/j.parint.2024.102856
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polycomb repressive complex 1.1 coordinates homeostatic and emergency myelopoiesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakajima-Takagi Yaeko、Oshima Motohiko、Takano Junichiro、Koide Shuhei、Itokawa Naoki、Uemura Shun、Yamashita Masayuki、Andoh Shohei、Aoyama Kazumasa、Isshiki Yusuke、Shinoda Daisuke、Saraya Atsunori、Arai Fumio、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Koseki Haruhiko、Ikawa Tomokatsu、Iwama Atsushi
  • 雑誌名: eLife 巻: 12
  • DOI: 10.7554/elife.83004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] UTX inactivation in germinal center B cells promotes the development of multiple myeloma with extramedullary disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Rizq Ola、Mimura Naoya、Oshima Motohiko、Momose Shuji、Takayama Naoya、Itokawa Naoki、Koide Shuhei、Shibamiya Asuka、Miyamoto-Nagai Yurie、Rizk Mohamed、Nakajima-Takagi Yaeko、Aoyama Kazumasa、Wang Changshan、Saraya Atsunori、Ito Ryoji、Seimiya Masanori、et al
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 37 号: 9 ページ: 1895-1907
  • DOI: 10.1038/s41375-023-01928-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The pathogenetic significance of exhausted T cells in a mouse model of mature B cell neoplasms (2023)
  • 著者名/発表者名: 1.Shibamiya A, Miyamoto-Nagai Y, Koide S, Oshima M, Rizq O, Aoyama K, Nakajima-Takagi Y, Kato R, Kayamori K, Isshiki Y, Oshima-Hasegawa N, Muto T, Tsukamoto S, Takeda Y, Koyama-Nasu R, Chiba T, Honda H, Yokote K, Iwama A, Sakaida E, Mimura N.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: － 号: 8 ページ: 2635-2648
  • DOI: 10.1007/s00262-023-03447-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mesenchymal loss of p53 alters stem cell capacity and models human soft tissue sarcoma traits. (2023)
  • 著者名/発表者名: Sorimachi Y, Kobayashi H, Shiozawa Y, Koide S, Nakato R, Shimizu Y, Okamura T, Shirahige K, Iwama A, Goda N, Takubo K, Takubo K.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: S2213-6711(23) 号: 5 ページ: 00097-8
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2023.03.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A culture platform to study quiescent hematopoietic stem cells following genome editing (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiroshita Kohei、Kobayashi Hiroshi、Watanuki Shintaro、Karigane Daiki、Sorimachi Yuriko、Fujita Shinya、Tamaki Shinpei、Haraguchi Miho、Itokawa Naoki、Aoyama Kazumasa、Koide Shuhei、Masamoto Yosuke、Kobayashi Kenta、Nakamura-Ishizu Ayako、Kurokawa Mineo、Iwama Atsushi、Okamoto Shinichiro、Kataoka Keisuke、Takubo Keiyo
  • 雑誌名: Cell Reports Methods 巻: 2 号: 12 ページ: 100354-100354
  • DOI: 10.1016/j.crmeth.2022.100354
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic deletion and pharmacologic inhibition of E3 ubiquitin ligase HOIP impairs the propagation of myeloid leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Jimbo Koji、Hattori Ayuna、Koide Shuhei、Ito Takahiro、Sasaki Katsuhiro、Iwai Kazuhiro、Nannya Yasuhito、Iwama Atsushi、Tojo Arinobu、Konuma Takaaki
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 37 号: 1 ページ: 122-133
  • DOI: 10.1038/s41375-022-01750-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Noncanonical EZH2 drives retinoic acid resistance of variant acute promyelocytic leukemias (2022)
  • 著者名/発表者名: Poplineau Mathilde、Platet Nadine、Mazuel Adrien、Herault Leonard、N’Guyen Lia、Koide Shuhei、Nakajima-Takagi Yaeko、Kuribayashi Wakako、Carbuccia Nadine、Haboub Loreen、Vernerey Julien、Oshima Motohiko、Birnbaum Daniel、Iwama Atsushi、Duprez Estelle
  • 雑誌名: Blood 巻: 140 号: 22 ページ: 2358-2370
  • DOI: 10.1182/blood.2022015668
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Epigenetic traits inscribed in chromatin accessibility in aged hematopoietic stem cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Itokawa Naoki、Oshima Motohiko、Koide Shuhei、Takayama Naoya、Kuribayashi Wakako、Nakajima-Takagi Yaeko、Aoyama Kazumasa、Yamazaki Satoshi、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Eto Koji、Iwama Atsushi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 2691-2691
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30440-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunoglobulin superfamily member 8 maintains myeloid leukemia stem cells through inhibition of β-catenin degradation (2022)
  • 著者名/発表者名: Jimbo K, Nakajima-Takagi Y, Ito T, Koide S, Nannya Y, Iwama A, Tojo A, Konuma T
  • 雑誌名: Leukemia 巻: In press 号: 6 ページ: 1550-1562
  • DOI: 10.1038/s41375-022-01564-7
  • 査読あり
• [学会発表] Hematopoietic aging is regulated by the balance between two distinct hematopoietic stem cell populations (2023)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Koide, Motohiko Oshima, Akira Nishiyama, Koichi Murakami, Yuta Yamada, Zhiqian Zheng, Yaeko Nakajima-Takagi, Tomohiko Tamura, Atsushi Iwama
  • 学会等名: ISEH2023
  • 国際学会
• [学会発表] Two distinctive hematopoietic stem cell populations coordinate hematopoietic aging (2023)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Koide, Motohiko Oshima, Akira Nishiyama, Koichi Murakami, Naoki Itokawa, Yuta Yamada, Yaeko Nakajima-Takagi, Zhiqian Zheng, Tomohiko Tamura, Atsushi Iwama
  • 学会等名: 第20回 幹細胞シンポジウム
• [学会発表] Clu-positive hematopoietic stem cells show decreased stemness and expand the number with aging (2022)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Koide
  • 学会等名: Hemato-Retreat 2022
  • 招待講演
• [学会発表] Single-cell analysis reveals that Clusterin-positive hematopoietic stem cells with impaired stemness expand with aging (2022)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Koide, Motohiko Oshima, Akira Nishiyama, Koichi Murakami, Zhiqian Zheng, Naoki Itokawa, Nakajima Yaeko, Nozomi Yusa, Kazuaki Yokoyama, Arinobu Tojo, Tomohiko Tamura, Atsushi Iwama
  • 学会等名: ISEH 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Dysfunctional Clusterin-Positive Hematopoietic Stem Cells Expand with Aging (2022)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Koide, Motohiko Oshima, Akira Nishiyama, Koichi Murakami, Naoki Itokawa, Yaeko Nakajima-Takagi, Zhiqian Zheng, Nozomi Yusa, Kazuaki Yokoyama, Arinobu Tojo, Tomohiko Tamura, Atsushi Iwama
  • 学会等名: 64th ASH Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Clu-positive hematopoietic stem cells show decreased stemness and expand with aging (2022)
  • 著者名/発表者名: 小出 周平、大島 基彦 、西山 晃、村上 紘一、テイ シセン 、中島 やえ子、遊佐 希、横山 和明 、東條 有伸、田村 智彦、岩間 厚志
  • 学会等名: 第84回日本血液学会