研究課題
若手研究
甘味受容体の改変を通じて、グルコース濃度依存的に、免疫細胞に刺激シグナルを伝達する事が出来る人工受容体の作製を目指す。甘味受容体の細胞外ドメインを、チロシンキナーゼ型受容体の細胞内ドメインと結合させる事で、グルコース依存的にチロシンキナーゼ型のシグナル伝達を起こす事が可能な構造を作れるという仮説のもとに、本研究では様々な受容体を結合させ、反応性の構造のスクリーニングを行っていく。
新規構造の人工受容体を作成し、機能評価を行う過程で、受容体の細胞外ドメイン切断現象であるシェディングが起こる構造にすると、シグナル伝達の持続期間が延長し、機能増強効果を示すことを発見した。この現象は、近接細胞間の膜蛋白交換現象であるトロゴサイトーシスが、シェディングにより抑制され、標的タンパク質のターゲット細胞上での発現量が維持されることが原因であると、シェディングを抑制する阻害剤や変異導入から示すことに成功した。また人工受容体の細胞内ドメインの構造やサイズが、シェディング、トロゴサイトーシスの調整に密接に関連していることも発見した。本発見は今後の人工受容体設計の基盤原理となると考えられる。
本研究の成果から、受容体シェディングによるトロゴサイトーシスの調整法についての基盤理論の構築に成功した。またシェディング構造を導入し、トロゴサイトーシスが抑制されたキメラ受容体は、動物実験にて増強された抗腫瘍効果を持つことを示すことに成功した。この結果はがん治療におけるキメラ受容体の新しい設計概念となるのみならず、シェディングとトロゴサイトーシスの関連は、すべての膜蛋白受容体にて起こっている現象であることが予想され、近接細胞間コミュニケーションを理解する上で重要な知見である。
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Molecular Therapy - Methods & Clinical Development
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