| 研究課題/領域番号 |
22K16317
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
神保 光児 東京大学, 医科学研究所, 医員 (50915478)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 同種造血細胞移植 / 移植片対宿主病（GVHD） / 免疫再構築 / 免疫老化 / 老化T細胞 / フローサイトメトリー / p38-MAPK経路 / 造血細胞移植 / T細胞老化 / 慢性移植片対宿主病 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
加齢により正常免疫応答の低下、炎症性素因・自己免疫応答の亢進が生じ、免疫老化と呼ばれる。これに伴い増加する老化T細胞と呼ばれるサブセットがあり、自己免疫疾患や加齢性疾患の原因となりうることが指摘されている。造血器腫瘍の治療にとって欠かせない造血幹細胞移植であるが、その後の免疫再構築動態には未だ不明な点が多く、移植後に生じる慢性移植片対宿主病のステロイド抵抗例の加療は確立されていない。本研究は、主に同種造血幹細胞移植後の末梢血液検体を用いて、老化T細胞サブセットの動態や機能を明らかにするとともに、慢性GVHDへの影響を解析し、最終的にその除去が慢性GVHDの治療として有用かどうかを検討する。
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| 研究実績の概要 |
本研究は造血細胞移植後のリンパ球を解析することにより、造血細胞移植後の老化T細胞サブセットの機能と動態を明らかにするとともに、老化T細胞が慢性移植片対宿主病 (GVHD) に及ぼす影響を明らかにすることで、老化T細胞の除去が慢性GVHDの新たな治療選択肢となる可能性を検討することを目的とした。
老化T細胞は高度に分化したT細胞 の画分に含まれるが、同種造血細胞移植後の末梢血液リンパ球の解析により、CD3+, CD4+ or CD8+, CCR7-, CD45RA+, CD27-の分化したエフェクターT細胞分画が慢性GVHDを発症していた症例において有意にその割合が高くなることを見出した。老化T細胞サブセットは様々定義されているが、CD3+, CD4+ or CD8+, CD45RA+, CD27-を用いている報告があり (Henson SM. J Clin Invest.2014)、この結果から老化T細胞サブセットが同種造血細胞移植後の慢性GVHD発症例で豊富に存在していることが示唆された。
今後はより詳細なサブセット解析 (CD3+, CD4+ or CD8+, CD27-, CD28-, CD45RA+, KLRG1+, CD57+)、臨床情報を交えた解析、炎症性サイトカインや老化マーカーの解析、抗老化作用化合物の添加による老化T細胞の除去による効果、最終的にはGVHDマウスモデルにおける老化T細胞の除去が慢性GVHD抑制に寄与するかどうかを検討する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまでの研究にて老化T細胞サブセットが同種造血細胞移植後の慢性GVHD発症例で豊富に存在していることが示唆されている。今後はより詳細な検討を行う予定であるが、その解析の準備も整っており、当初の予定通り概ね進行していると評価する。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの研究にて老化T細胞サブセットが同種造血細胞移植後の慢性GVHD発症例で豊富に存在していることが示唆された。今後はより詳細なサブセット（CD3+, CD4+ or CD8+, CD27-, CD28-, CD45RA+, KLRG1+, CD57+）での老化T細胞サブセットを検討する。得られた結果を臨床情報と併せて解析し、主に①慢性GVHDとの関連、②移植後時系列での評価による移植後免疫再構築との関連、を評価する。これらにより同種造血幹細胞移植患者の老化T細胞の推移と、増加や減少に関わる因子を同定する。
また、老化T細胞サブセットのサイトカイン分泌能などの機能解析、老化関連分泌形質 (SASP)、老化機構と関連が示されているp38-MAPK経路などのシグナル伝達経路の解析を行う。また、RNAシーケンスを発端に未知のメカニズムやシグナル伝達経路に関しても検索も行う。これらにより慢性GVHD発症や移植細胞ソースによる老化T細胞の機能の変化、慢性GVHD発症 に関わることが想定される老化T細胞の発現変動遺伝子・シグナルを探索する。
続いて、老化T細胞の維持に関わるp38の阻害物質 (BIRB796)、老化細胞を選択的に除去すると近年報告があるBcl2阻害薬 (ABT-263) 、RNAシーケンスにて関連が示唆される経路の阻害化合物などを用いた評価を行う。これにより慢性GVHD患者の老化T細胞をこれらの 薬剤が除去できるのか、またその機能にどのような影響を与えるかを評価する。また、最終的にはマウス慢性GVHDモデルにおいての老化T細胞の除去効率、またそれによる慢性GVHDの評価を行い、慢性GVHDへの治療応用への有効性を検討する。
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