Dissecting the tumor suppressive role of Utx in multiple myeloma

• 研究課題/領域番号: 22K16318
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: リズク モハメド・カーメル・アブデルバシール・ヘラル・オラ 東京大学, 医科学研究所, 特任研究員 (60823698)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: myeloma / UTX / Braf V600E / epigenetics / mature B cells / mouse model / Epigenetics / BRAF V600E / KDM6A / Myeloma / tumor suppressor

研究開始時の研究の概要

In this study, I will examine the biological role of UTX in MM using a mouse model in which Utx is conditionally deleted in germinal center (GC), post-GC B cells and plasma cells. In addition, I will investigate the cooperation between Utx loss and the activating Braf V600E mutation in our mouse model. The proposed study will shed light on how the dysfunction of epigenetic modifiers contributes to the pathogenesis of MM.

研究成果の概要

ヒストンデメチラーゼUTXは多発性骨髄腫(MM)患者の1.5～4%で不活化/欠失している。Utx欠損とBraf V600E変異を組み合わせ、骨髄腫マウスモデルを確立した。cIDR ドメインが UTX の腫瘍抑制機能に主に関与し、デメチラーゼ活性は重要ではないことが示された。RNAシークエンスデータから、形質細胞がMM様のトランスクリプトームを徐々に獲得する過程が認められ、UTXの非存在下でエピゲノムの再プログラミングが徐々に進行する可能性が考えられたが、MM特性を獲得した形質細胞クローンが徐々に増幅する可能性もあり、今後のさらなる検証が必要である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

We developed a mouse model in which Utx loss and the activating Braf V600E mutation induced mature B-cell malignancies including multiple myeloma. We found that epigenomic reprogramming gradually proceeded and/or plasma cell clones that aquired myeloma-like properties were selected over time.

研究成果

• [雑誌論文] UTX inactivation in germinal center B cells promotes the development of multiple myeloma with extramedullary disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Rizq Ola、Mimura Naoya、Oshima Motohiko、Momose Shuji、Takayama Naoya、Itokawa Naoki、Koide Shuhei、Shibamiya Asuka、Miyamoto-Nagai Yurie、Rizk Mohamed、Nakajima-Takagi Yaeko、Aoyama Kazumasa、Wang Changshan、Saraya Atsunori、Ito Ryoji、Seimiya Masanori、et al
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 37 号: 9 ページ: 1895-1907
  • DOI: 10.1038/s41375-023-01928-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Chromatin and transcriptomic remodeling by Utx loss and Braf V600E mutation induces myeloma-like disease in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Ola Rizq
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of the Japanese Society of Myeloma
  • 国際学会
• [学会発表] Concurrent Utx loss and Braf V600E expression drives myelomagenesis in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Ola Rizq
  • 学会等名: Annual Meeting of the Japanese Society of Myeloma
• [学会発表] Utx insufficiency cooperates with BrafV600E mutation in a mouse model of human multiple myeloma (2022)
  • 著者名/発表者名: Ola Rizq
  • 学会等名: Annual Meeting of the Japanese Cancer Association