| 研究課題/領域番号 |
22K16328
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
富田 晃正 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30933022)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | CAR-T細胞 / 分子標的薬 / 併用療法 / 腫瘍微小環境 / 小児がん / 神経芽腫 / 固形腫瘍 / 免疫疲弊 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
遺伝子改変キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法は、血液疾患に対して高い有効性が示されたが、固形腫瘍に対するCAR-T細胞療法は未だ実用には至っていない。本研究は小児固形がんの新たな治療戦略としてCAR-T細胞と分子標的薬との併用効果を検討し、より持続的な抗腫瘍効果の高い複合的CAR-T細胞療法の開発を行うことを目的とする。
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| 研究実績の概要 |
遺伝子改変キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T細胞）療法は、血液疾患に対して高い有効性が示されたが、固形腫瘍に対するCAR-T細胞療法は未だ実用には至っていない。固形腫瘍に対するCAR-T細胞の効果が不十分である理由として、CAR-T細胞の過剰活性化や腫瘍微小環境から受ける免疫抑制機構によるCAR-T細胞の免疫疲弊による機能不全が原因と考えられており、これらを克服する工夫が必要である。
本研究では、我々が見出した、分子標的薬によるRaf/MEK経路の調節とCAR-T細胞療法の相乗的な抗腫瘍効果を発展させ臨床応用するために、CAR-T細胞療法における分子標的薬併用時の投与方法の最適化や他の分子標的薬との併用効果について検討し、より持続的な抗腫瘍効果の高い、複合的CAR-T細胞療法の開発を行うことを目的としている。
現在、小児難治性がんの１つである神経芽腫の細胞株を用いて研究を進めている。神経芽腫の腫瘍特異的変異からRaf/MEK経路やその上流の経路に着目し、候補となる分子標的薬をいくつか同定した。また、ある候補薬は、MEK阻害薬であるトラメチニブとは異なり、in vitro ではCAR-T細胞の活性化を抑制することなく相乗的に抗腫瘍効果が見られることを見出した。また、神経芽腫細胞株の腫瘍特異的変異の違いによって免疫疲弊マーカーとされるPD-L１の発現に差がみられたことから、神経芽腫細胞株における免疫抑制性因子の発現機構についての解析を行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
上記のように主に候補薬についてのin vitroの実験を進めため、当初予定していた併用療法の最適化の実験（トラメチニブを用いたマウスモデルの実験）が2022年度は実施できなかった。2023年度以降は候補薬についてのIn vitroの実験と並行してIn vivoの実験を実施していく予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
候補薬とCAR-T細胞との併用効果の検討と免疫抑制因子の解析を主に進めていく。併用効果についてはIn vivoの実験も行う予定としている。また、併用療法の最適化やCAR-T細胞の異常活性化に関する分子機構の解明についても検討を進めたい。
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