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CAR-T細胞の免疫疲弊を回避できる分子標的薬併用療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 22K16328
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
研究機関京都府立医科大学

研究代表者

富田 晃正  京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30933022)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードCAR-T細胞 / 分子標的薬 / 併用療法 / 腫瘍微小環境 / 小児がん / 神経芽腫 / 固形腫瘍 / 免疫疲弊
研究開始時の研究の概要

遺伝子改変キメラ抗原受容体T細胞(CAR-T)療法は、血液疾患に対して高い有効性が示されたが、固形腫瘍に対するCAR-T細胞療法は未だ実用には至っていない。本研究は小児固形がんの新たな治療戦略としてCAR-T細胞と分子標的薬との併用効果を検討し、より持続的な抗腫瘍効果の高い複合的CAR-T細胞療法の開発を行うことを目的とする。

研究実績の概要

遺伝子改変キメラ抗原受容体T細胞(CAR-T細胞)療法は、血液疾患に対して高い有効性が示されたが、固形腫瘍に対するCAR-T細胞療法は未だ実用には至っていない。固形腫瘍に対するCAR-T細胞の効果が不十分である理由として、CAR-T細胞の過剰活性化や腫瘍微小環境から受ける免疫抑制機構によるCAR-T細胞の免疫疲弊による機能不全が原因と考えられており、これらを克服する工夫が必要である。
本研究では、我々が見出した分子標的薬によるRaf/MEK経路の調節とCAR-T細胞療法の相乗的な抗腫瘍効果を発展させ臨床応用するために、CAR-T細胞療法における分子標的薬併用時の投与方法の最適化や他の分子標的薬との併用効果について検討し、より持続的な抗腫瘍効果の高い、複合的CAR-T細胞療法の開発を行うことを目的としている。
現在、小児難治性がんの1つである神経芽腫の細胞株を用いて研究を進めている。神経芽腫の腫瘍特異的変異からRaf/MEK経路やその上流の経路に着目し、候補となる分子標的薬をいくつか同定した。また、ある候補薬は、MEK阻害薬であるトラメチニブとは異なり、in vitro ではCAR-T細胞の活性化を抑制することなく相乗的に抗腫瘍効果が見られることを見出した。また、神経芽腫細胞株の腫瘍特異的変異の違いによって免疫疲弊マーカーとされるPD-L1の発現に差がみられたことから、神経芽腫細胞株における免疫抑制性因子の発現機構についての解析やマウスモデルでの抗腫瘍効果の評価を行っている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

上記のように2022年度から引き続き、主に候補薬についてのin vitroの実験を進めため、2023年度の後半からin vitroの実験と並行してin vivoの実験を実施している。そのため、当初の予定よりやや遅れている状況である。

今後の研究の推進方策

マウスモデルでの候補薬とCAR-T細胞との併用効果の検討と免疫抑制因子の解析を主に進めていく。また、併用療法の最適化やCAR-T細胞の異常活性化に関する分子機構の解明についても検討を進めたい。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (2件)

すべて 2023 2022

すべて 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件)

  • [学会発表] Immunomodulatory effect of the MEK pathway inhibitor enhanced the efficacy of GD2-CAR-T cell therapy against neuroblastoma2023

    • 著者名/発表者名
      Tomida Akimasa, Yagyu Shigeki, Kubo Hiroshi, Nakazawa Yozo, Hosoi Hajime, Iehara Tomoko
    • 学会等名
      Advances in Neuroblastoma Research (ANR) meeting 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] MEK阻害剤は神経芽腫に対するGD2特異的CAR-T細胞療法の抗腫瘍効果を高める2022

    • 著者名/発表者名
      富田晃正、柳生茂希、久保裕、中沢洋三、細井創、家原知子
    • 学会等名
      第60回日本癌治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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