| 研究課題/領域番号 |
22K16354
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
土屋 遥香 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (50868560)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
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| キーワード | 関節リウマチ / TNF-α阻害剤 / 治療抵抗性 / 滑膜線維芽細胞 / 滑膜 / シングルセル解析 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年、RA治療は、生物学的製剤等の登場により劇的に発展した。しかし、いまだ臨床的寛解達成率は約30-40 %にとどまり、国際的なRAの治療目標である「関節炎の早期鎮静化と関節構造破壊の防止・機能維持」は多くの患者で未達成である。その要因の1つに、患者間に存在する治療反応の不均一性があり、個々の患者に対する治療の最適化を目指す予測モデルの構築が求められている。本研究は、本邦の従来型合成抗リウマチ薬の効果が不十分なRA患者の関節滑膜・末梢血scRNA-seq解析と、TNF-α阻害剤による治療強化にあたり前向きに収集する臨床情報を統合することで、治療反応性に関連する免疫学的特徴の解明を目指す。
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| 研究成果の概要 |
本課題は、RA患者の関節滑膜のシングルセル情報と前向きに収集する臨床情報の統合的解析を通じて、TNF-α阻害剤に対する治療抵抗性の獲得メカニズムを解明することを目的とした。申請者らは、特定の滑膜線維芽細胞（synovial fibroblasts; SFs）の亜集団が豊富な患者では、前向きに使用したTNF-α阻害剤に対する治療反応性が不良であることを明らかにした。また、これらは他のSFsの亜集団と比較し、特定のがん関連分子やケモカインを高発現した。今後、治療抵抗性に関連するSFsの炎症局所における誘導機序を探索することで、RAの難治性病態の一端が解明されることが期待される。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
関節リウマチは、遺伝的素因や環境因子を背景に発症する代表的な自己免疫性関節炎である。約10%の患者は既存の抗リウマチ薬の効果が不十分であり、関節破壊が進行する。本課題では、滑膜シングルセル情報と臨床情報の統合的解析を通じて、特定の滑膜線維芽細胞の亜集団がTNF-α阻害剤に対する治療抵抗性に関連することを明らかにした。このことは、難治例に対する新規創薬ターゲット同定に繋がる可能性を内包している。
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