| 研究課題/領域番号 |
22K16370
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分54030:感染症内科学関連
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
水野 哲志 金沢大学, 医学系, 助教 (60882230)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 熱帯熱マラリア / ワクチン開発 / PfCSP / マラリアワクチン / 遺伝子組換えマラリア原虫 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、PfCSP抗原を使用した先行ワクチンRTS,Sの臨床試験で明らかとなった、PfCSP抗原に変異を持つマラリア原虫株に対するワクチン効果の減弱化が我々の作製したワクチンでも生じるか否かについて検証し、それに対する本ワクチンの改善と効果評価を行う。具体的には、特定点変異を導入したヒト化遺伝子組換えマウスマラリア原虫ライブラリを作製し、本ワクチンで免疫したマウスへの感染実験を行い、ワクチン効果を減弱させる変異を同定する。ワクチンを減弱させるマラリア原虫の抗原変異を効率的に同定し、その抗原変異に対応できるワクチンを迅速に開発する手法を確立する。
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| 研究実績の概要 |
蚊の吸血に伴いヒトに侵入した熱帯熱マラリア原虫は、肝臓を経て赤血球に寄生し症状を引き起こす。ヒトへの侵入から肝細胞侵入までのスポロゾイト期に マラリア表面に発現するPfCSP抗原は、有望なマラリアワクチン抗原候補と見られている。我々はPfCSPをターゲットとした新規ワクチン（m8Δ2/AAV-Pf(s25-CSP))を開発した。PfCSP抗原はN末端部位、NANP-NVDPくり返し部位、C末端部位で構成される。繰り返し部位はB細胞エピトープとして認識され、C末端部位中に存在するTh2RとTh3Rは、T細胞およびB細胞エピトープとして認識される。先行ワクチンであるRTS,Sのアフリカでの第III相臨床試験の結果から、ワクチン接種者に感染したマラリア原虫は、pfcsp遺伝子がコードするC末端部位のTh2R・Th3Rを含む84アミノ酸配列のうち、22部位に変異を認め、53人から193種類のハプロタイプ多
型が報告された。この多型のうち、未変異の3D7の割合は約5%程度しかなく、C末端部位の変異がRTS,Sワクチンの有効性を著しく減弱させている可能性が示唆されている。本研究では、m8Δ2/AAV-Pf(s25-CSP)のPfCSP-C末端変異原虫に対する効果を評価する。マウスを用いた評価系を構築するために、R4年度には実際に報告されている変異をもつPfCSPを組み込んだ遺伝子組み換えマウスマラリアを作製した。この原虫を用いたワクチン評価モデルを構築することにより、より効果的なワクチンを開発するための礎を築くことが期待される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまでに報告されているCSPのC末端変異の塩基配列情報を基にして、組換え原虫を作製できる体制を構築した。作製した抗原変異原虫を用いてm8Δ2/AAV-Pf(s25-CSP)で免疫したマウスに感染実験を行い、m8Δ2/AAV-Pf(s25-CSP)のそれぞれの変異に対する防御効果を評価した。
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| 今後の研究の推進方策 |
ワクチン効果を変化させるような原虫の抗原変異に対し、多価抗原を導入したワクチンを用いることによりワクチン効果が維持されるかなどをマウスモデルを用いて評価する。
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