| 研究課題/領域番号 |
22K16394
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
山内 一郎 京都大学, 医学研究科, 助教 (20844715)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 甲状腺機能亢進症 / ペンドリン / トランスクリプトーム / ヨード / TSH / バセドウ病 / トランスポーター |
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| 研究開始時の研究の概要 |
バセドウ病に代表される甲状腺機能亢進症の治療は、数十年来変化がなく、副作用や治療抵抗性といった問題を抱えている。我々は独自に開発した甲状腺機能亢進症モデルマウスに対してトランスクリプトーム解析を実施し、甲状腺濾胞内にヨードを輸送するペンドリンを治療標的候補として着目するに至った。本研究では、ペンドリンを阻害することにより甲状腺機能亢進症を治療しえるか、ノックアウトマウスを用いて検証する。さらには、既存の治療薬を投与することによりペンドリンと他の作用点の同時阻害も行う。以上により、甲状腺機能亢進症の治療におけるペンドリンの位置づけを明確にすることを目的とした研究である。
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| 研究実績の概要 |
バセドウ病に代表される甲状腺機能亢進症は頻度の高い疾患であるが、治療は抗甲状腺薬に代表される薬物療法を中心として数十年にわたり大きな変化がない。さらにはこの第一選択となっている抗甲状腺薬ですら、無顆粒球症などの重篤な副作用や治療抵抗性といった多くの問題を抱えている。
我々は新規治療開発を目指し、TSH過剰発現による甲状腺機能亢進症モデルマウスを独自に開発し、研究基盤の構築を行ってきた。先行研究において、甲状腺機能亢進症モデルマウスの甲状腺を回収しトランスクリプトーム解析を行ったところ、甲状腺濾胞内にヨードを輸送するペンドリンの特異的発現亢進が見出された。本研究課題では、甲状腺機能亢進症の病態におけるペンドリンの意義を解明し、ペンドリン阻害に基づく同症の治療が可能か検証することを目的としている。
上記の仮説をペンドリンノックアウトマウス(以下KOマウス)に対するTSH過剰発現実験を行い検証した。まず、野生型、ヘテロKO、ホモKOのいずれにもTSH過剰発現処置を行ったが、我々の他のマウスに対する経験よりもTSH過剰発現の程度が弱く、バックグラウンドの違いによる可能性を疑った。C57BL/6バックグラウンドへとバッククロスを行い、改めてTSH過剰発現処置を実施し、解析を行った。甲状腺機能亢進の程度、甲状腺形態変化、甲状腺遺伝子発現変化とも、ヘテロKO、ホモKO間で差異を認めなかった。この要因として、マウス甲状腺におけるペンドリンの蛋白発現が僅少である可能性を考えている。
現在新たな治療標的候補を得るべく、トランスクリプトーム解析のデータを見直しながら、見出した候補に対する阻害実験など研究を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
ペンドリンノックアウトマウスに対するTSH過剰発現実験および解析を既に終えており、現在さらなる実験に着手している。
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| 今後の研究の推進方策 |
マウスモデルにおいては、ペンドリンが治療標的となることを実証することはできなかった。トランスクリプトーム解析のデータセットを見直すことで、新たな治療標的候補をピックアップしており、その検証を進める予定である。
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