| 研究課題/領域番号 |
22K16399
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
津山 友徳 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (10845960)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | 低酸素 / 膵β細胞 / インスリン分泌 / ミトコンドリア / 転写抑制 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
膵β細胞は低酸素に陥ると細胞の生存やインスリン分泌機能が障害されるため膵β細胞の低酸素応答機構を解明することは糖尿病の病態解明や治療法の開発につながりうる重要な研究課題である。しかしながら、現状では膵β細胞の低酸素応答機構には未解明な点が多い。申請者は網羅的な遺伝子発現解析により膵β細胞における低酸素誘導性因子として、転写抑制因子BHLHE40と水酸化酵素PHD3を新たに見出した。予備検討からBHLHE40やPHD3は膵β細胞の低酸素応答において重要な役割を果たしている可能性が示唆されている。本研究ではBHLHE40やPHD3の膵β細胞低酸素応答における役割とその分子メカニズムを解明する。
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| 研究実績の概要 |
本研究課題では、膵β細胞における低酸素誘導因子として新たに同定した転写抑制因子であるBHLHE40と水酸化酵素であるPHD3について、これらの因子が膵β細胞の低酸素応答においてどのような役割を果たしているのかを明らかにすることを目的としている。
最終年度である2023年度には、PHD3の働きを中心に検討を進めた。予備的検討から、PHD3はインスリンシグナル経路中のセリンスレオニンキナーゼで細胞増殖・生存に重要なAKTに結合することが判明している。そこでAKTがPHD3による水酸化反応の標的因子であるかどうかを検討した結果、PHD3を過剰発現した細胞中ではAKTの水酸化が増加していることが明らかになった。さらにプロリン水酸化活性を欠損させたPHD3変異(H196A)を導入した膵β細胞株を作成し、低酸素下における細胞増殖を検討した結果、PHD3が低酸素下においても細胞増殖能を維持させる働きがこの変異体では見られなくなることが明らかになった。
研究期間全体を通じ、膵β細胞の低酸素応答におけるBHLHE40の役割や分子メカニズムとして、(1）BHLHE40がインスリン分泌に必須なMAFA遺伝子の発現を抑制する分子メカニズムを明らかにした。(2)BHLHE40がミトコンドリア量やミトコンドリアにおけるATPの産生の制御に関与していることを明らかにした。PHD3については、(3) 低酸素下の膵β細胞においてAKTを水酸化することで細胞増殖を維持する働きがあることを明らかにした。
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