| 研究課題/領域番号 |
22K16413
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
SHIN JIHOON 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座助教 (00813502)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | HSP47 / Adipose tissue / Obesity / Adipocyte / Extracellular matrix |
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| 研究開始時の研究の概要 |
申請者はこれまで行ってきた脂肪細胞の機能制御因子の研究過程で、脂肪細胞外マトリックが脂肪細胞内の機能を制御し、脂肪蓄積そのものを調節していることを見出しつつある。総合的なトランスクリプトームを通じ、コラーゲンマトリックスのシャペロンタンパクであるHSP47が脂肪組織に多く発現し、様々な状況で脂肪組織量と相関して発現が調節され、その阻害は脂肪量の低下につながることを見出した。申請者は本研究計画を通し、HSP47とHSP47に関連した細胞外マトリックスによる脂肪細胞機能と肥満調節機構を解明する。
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| 研究実績の概要 |
脂肪組織量に関わるトランスクリプトームの総合的な解析から可能性の高い因子として、HSP47を同定した。HSP47はERに局在するコラーゲンタンパクに特異的なシャペロンタンパクとして知られており、コラーゲンのフォールディングや分泌に重要な役割を果たす。HSP47は脂肪組織に高発現し、脂肪が蓄積する環境の摂食や過食、肥満では発現が増加し、逆に脂肪組織量が低下する絶食や運動、肥満外科治療、Cachexiaでは発現が低下した。遺伝的な変異によるHSP47遺伝子発現の増加はヒトの脂肪組織量の増加と相関しており、逆にマウスのHSP47阻害や欠損モデルでは脂肪組織が低下した。欠損モデルの脂肪組織では脂肪蓄積のマスターレギュレーターであるPPARgのタンパク発現が低下しており、遺伝子発現には影響ないことから、PPARgタンパク発現制御の可能性が示唆された。3T3-L1脂肪細胞を用いた実験でも同様に、HSP47のノックダウン及び阻害によりPPARgの遺伝子発現には影響なく、タンパク発現が低下した。そのメカニズムとして、HSP47はシステミックな栄養状態に応じて、その発現を調節し、脂肪細胞外のコラーゲンマトリックスのフォールディングや分泌を制御し、細胞膜インテグリンとの結合、その下流の細胞内FAKシグナルを誘導し、PPARgを安定化させることで、脂肪組織量を規定していることが分かりつつある。
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