研究課題
若手研究
脂質異常症の関連疾患である心臓血管病や非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)が世界的に増加しているが、これらの治療選択は十分でない。このような中、申請者はアンジオポエチン様因子3(ANGPTL3)を標的とした脂質異常症ワクチンが過食肥満モデルマウスの脂質プロファイルを改善するProof of conceptを得た。本申請研究では、動物モデルを用いた検討により、同ワクチンのNAFLD/NASH-肝臓がんおよび動脈硬化病態進展に対する効果と安全性を明らかにする。本申請研究は脂質異常症関連疾患である動脈硬化および/NAFLD/NASH-肝臓がん治療法開発のための重要な基盤となる。
脂質異常症の関連疾患である心臓血管病やNAFLDが世界的に増加しているが、これらの治療選択は十分でない。このような中、申請者はANGPTL3を標的とした脂質異常症ワクチンが過食肥満モデルマウスの脂質プロファイルを改善するProof of conceptを得た(Cell Reports Medicine 2021)。本申請研究では、動物モデルを用いた検討により、脂質異常症関連疾患への効果と安全性の評価や、ワクチンデザインの最適化を行った。ANGPTL3ワクチンのNASH/肝癌に対する効果と安全性の評価においては、MC4R欠損マウスにWestern diet負荷したモデルを用いて検討を行ったが、当研究室の飼育環境下では治療介入の有無に関わらず癌の発生は認められなかった。今後別の動物モデルを選定する必要がある。ワクチンの実用化へ向けては、ワクチンのB細胞エピトープとT細胞エピトープともに最適化が進展した。現行のワクチンではB細胞エピトープ部位がヒトとマウスの共通配列を示す10アミノ酸から構成されるが、本アミノ酸配列に対し更に3アミノ酸短縮したエピトープでも同等の脂質異常症改善効果があることが示唆された。この結果により自己免疫疾患発症のリスクをさらに低下させることが期待される。さらに、糖尿病・脂質異常症モデルであるKK-Ay/TaJclの雌マウスや、家族性高コレステロール血症モデルであるApoE shlの雄マウスを用いた検討においても、B細胞エピトープを基本アミノ酸配列よりも短縮した配列や、人工的に合成された修飾アミノ酸を組み込んだ配列を含むワクチンにおいて、従来型ワクチンと同等の効果が認められた。T細胞エピトープについては、既に臨床応用されている別のキャリアに置き換えたワクチンを作製し実験動物に投与した結果、複数の候補キャリアで従来型ワクチンと同様の効果を確認できた。
すべて 2023 2022
すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)
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