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MMP14を阻害する新たな分子CLIC2をもとにした癌転移抑制剤の開発

研究課題

研究課題/領域番号 22K16445
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
研究機関愛媛大学

研究代表者

桑原 淳  愛媛大学, 医学部附属病院, 助教(病院教員) (00512162)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
キーワードCLIC2 / MMP14 / TIMP2 / 腫瘍 / 遠隔転移 / ペプチド / 癌の浸潤・転移抑制
研究開始時の研究の概要

我々は、神経細胞や血管内皮細胞・血液系細胞などに広く発現するCD200分子のsplicing variant であるCD200str(以下CD200S)が、マクロファージやリンパ球の活性化によって抗腫瘍免疫促進効果を発揮し、ラット腫瘍モデルの致死率および肺転移率を大幅に抑制しておりChloride intracellular channel protein 2 (CLIC2)がCD200Sで高発現していることを見出した。CLIC2のMMP14活性抑制ドメインを同定し、安全で新規なMMP14阻害剤開発に向けたプロトタイプとなることを示し、癌の浸潤・転移抑制剤として使用することを目指す。

研究実績の概要

我々は、MMP14活性阻害実験で、CLIC4にはその活性がないことを確認している。現在CLIC1を、小麦胚芽システムで合成しており、近々CLIC1にMMP14阻害活性があるかどうか、確認できる。このようにしてCLICファミリータンパク質の中でMMP14阻害活性を比較する。MMP14阻害活性は、MMP-14 Inhibitor Screening Kit (BioVision)を用いる。CLICファミリー内での一次〜三次構造の類似性はかなり高い。しかし、その中でもCLIC2特異的配列はあり、CLIC1およびCLIC4との差分から、候補配列を絞っていく。
MMP14はMMP2の活性化酵素であるが、その働きには内因性MMP阻害分子のTIMP2が必要であり、MMP14活性阻害アッセイ系にTIMP2を添加する必要があるのか、先に検討しておく。TIMP2も小麦胚芽合成システムで合成する。
より抽出した配列のペプチドを、小麦胚芽合成システムで合成する。より長い配列から、短いものまで多種類合成し、MMP14阻害活性を持つ最小のペプチドを決定する。浸潤転移阻害薬としての安定性を高めるため、架橋試薬を用いて分子内共有結合を作成したペプチドを作成し、そのMMP14阻害活性を測定する。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

より抽出した配列のペプチドを、小麦胚芽合成システムで合成する。より長い配列から、短いものまで多種類合成し、MMP14阻害活性を持つ最小のペプチドを決定する。浸潤転移阻害薬としての安定性を高めるため、架橋試薬を用いて分子内共有結合を作成したペプチドを作成し、そのMMP14阻害活性を測定する。

今後の研究の推進方策

得られた最も小さくかつ安定的にMMP14を阻害できるペプチドを、ラット肺転移モデルおよび脳腫瘍モデルでその効果を検討する。
得られたペプチドをもとに、低分子化合物開発のリード分子として利用できるかどうか、製薬企業等との協議を行う。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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