| 研究課題/領域番号 |
22K16461
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
安田 勝太郎 京都大学, iPS細胞研究所, 特定研究員 (80938621)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | Direct conversion / iHep / iPS細胞 / Gene regulatory network / Transcription factor / Hepatocyte / Regenerative medicine |
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| 研究開始時の研究の概要 |
線維芽細胞のような間質細胞に、肝細胞で強く発現するコア転写因子群を強制発現させると、分化転換により肝細胞様の機能を有する細胞が得られる。しかし、初代培養肝細胞に匹敵する機能を有する細胞は得られていない。本研究では、独自のスクリーニングによる肝細胞のコア転写因子の同定と、同定したコア転写因子がマウス胎仔線維芽細胞やヒトiPS細胞を分化転換させ、成熟肝細胞機能を付与する機序の解明を行う。そして、薬剤誘導性にコア転写因子を発現して成熟肝細胞様細胞に分化転換するヒトiPS細胞株の樹立を目的とする。
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| 研究成果の概要 |
我々は独自に同定したマウス肝細胞のマスター転写因子群（Hnf4a, Foxa3, Cebpa, Cebpd, Hnf6, Onecut2）の機能解析を行った。6個のマスター転写因子群について様々な組み合わせで樹立したiHepのRNA-seqおよびWGCNA解析を実施し、主要な肝機能の関連遺伝子を含むモジュールのハブとなる遺伝子の探索を行った。その結果、Hnf4aおよびFoxa3の下流でハブとなるFabp1などの遺伝子群を同定し、それらがさらに下流の遺伝子群の発現に関与することで、肝細胞としての機能を獲得するという階層性を明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
これまで各細胞種には、それらの細胞を特徴づけるマスター転写因子による転写因子ネットワークが存在することが指摘されてきた。一方で、各細胞種の持つ特徴的な機能には、その機能を制御する遺伝子が存在することも指摘されてきた。今回の研究は細胞機能のハブとなる遺伝子をマスター転写因子が制御していることを明らかにした。これらの成果は、細胞種の特徴的な機能の発現を強化したデザイナー細胞の樹立等に応用可能であり、デザイナー細胞を使用した細胞療法の開発に資すると考えられる。
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