| 研究課題/領域番号 |
22K16485
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 浜松医科大学 |
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研究代表者 |
村上 智洋 浜松医科大学, 医学部附属病院, 診療助教 (60897510)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
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| キーワード | Cold Tumor / Hot tumor / 化学療法抵抗性 / 消化器癌 / 食道癌 / PD-L1 / Fn14 / 悪液質 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 胃癌 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
進行再発消化器癌の治療において腫瘍免疫を最大限に引き出すことが重要となってきているが多くの腫瘍が免疫学的に非炎症性（cold tumor ）であることが治療抵抗性の一因として考えられている. Cold tumorの病態を明らかにするためにPD-1/PD-L1経路に加え, 他の免疫細胞や間質細胞も加えた腫瘍微小環境全体を免疫組織学的に評価し, 予後不良症例の免疫プロフィールを決定する. 切除検体から抽出した核酸の網羅的解析を行うことでcold tumorの背景にある分子生物学的特徴を明らかにしていく.
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| 研究実績の概要 |
研究の目的：消化器癌において多くの腫瘍が免疫学的に非炎症性（cold tumor）であることが化学療法などの治療抵抗性の一因として考えられており、cold tumorの克服は課題となっている。本研究では、cold tumorを形成する分子学的特徴を明らかにし、新規治療法の開発につなげることを目的としている。
研究方法：免疫組織学的染色を中心とした手法で、消化器癌組織におけるPD-L1や免疫細胞の分布を調べることで、Cold Tumorの分子学的特徴を明らかにした。
当該年度の研究成果：自施設で切除された食道癌検体のPD-L1を染色し、発現強度をH-scoreとして定量した。多変量解析で、食道扁平上皮癌におけるPD-L1発現低値は無再発生存期間に関する独立した予後不良因子であることが明らかになった。炎症性サイトカインの豊富な癌微小環境でPD-L1の発現が上昇するという既報を受け、癌悪液質に関与するFn14の発現を免疫組織学的染色で検討したところ、PD-L1とFn14は正の相関を示し、Fn14高値は全生存期間が長い傾向があった。Fn14パスウェイの活性化により様々な炎症性サイトカインが産生されるため、Fn14 H-score、腫瘍径、pT（Number）を乗じた数値をFn14 Indexと定義した。Fn14 Index高値は好中球高値、CRP高値、低アルブミン血症や低コリンエステラーゼと関与し、炎症を背景とする悪液質に関与していると考えられた。
研究の意義：本研究により、Hot tumorの予後良好な面と炎症により栄養状態が悪化する面という二面性が明らかになった。
今後の展望：Hot Tumorの中でも至適な炎症の分子学的特徴を明らかにすることで、治療効果を最大限に高めることができると考えられる。今回の研究結果を基に、新たな治療戦略の開発や既存治療法の改善に向けた取り組みが期待される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
現在の進捗状況が概ね順調な理由を以下のようにまとめました。添削しましたので、ご確認ください。
研究の計画性：本研究は消化器癌におけるCold Tumorの特徴を明らかにすることを目的としている。食道扁平上皮癌は消化器癌の中で免疫チェックポイント阻害剤が標準治療のひとつとなっており、本腫瘍においてPD-L1の発現を解析することで、臨床上有用なCold Tumorに関するデータが得られた。
予期しない問題と解決：PD-L1発現が癌微小環境での炎症性サイトカインを背景とすることを受け、悪液質に関与するFn14の発現量を調べた。PD-L1高発現は予後良好にもかかわらず、悪液質に関与するFn14高値も予後良好な傾向があったことは予想外であった。しかし、Fn14 H-score、腫瘍径、pT（Number）を乗じた数値をFn14 Indexとして定義し、Fn14を高発現する大きな腫瘍では悪液質に関与する可能性が考えられることが判明し、結果として癌と炎症の二面性についてより深い洞察ができることとなった。
研究体制について：本研究は申請者単独で進めているプロジェクトではあるが、自施設内研究室のスタッフに協力を仰ぐことで、多数のサンプルを染色することができている。デジタル画像として保存し、画像解析を行うことで効率的に多数のサンプルを解析できている。
研究資源の活用：免疫組織学的染色は比較的安価であるが、試薬の価格は上昇傾向にある。その中でも、当施設の病理診断科で実績のある二次抗体と発色試薬を使用することで安定した染色が可能となっている。また、画像解析ソフトとしてはオープンソースのデジタル病理学イメージングプラットフォーム（Qupath）を使用することでコストを抑えながら画像解析し、より実験資材に研究費を使用することができたと考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
研究対象の拡大：食道癌だけでなく、免疫チェックポイント阻害剤が標準治療となっている胃癌も研究対象に加え、Hot Tumorについての理解を深めることを目指す。さらに、共通する特徴や相違点を明らかにし、Cold Tumor克服に向けた普遍的な治療戦略を検討する。
免疫組織学的染色の拡充：リンパ球（CD3、CD8）、マクロファージ（CD68、CD163）、癌関連線維維芽細胞（αSMA、Vimentin）、INF産生に関わるSTINGについての染色を行い、Hot Tumorに関与する免疫細胞の分布や相互作用を理解。これらの染色結果を統合的に解析し、Cold TumorとHot Tumorの相互作用機構を探る。
対象症例の拡大と応用：免疫チェックポイント阻害剤使用症例が急増しているため、食道癌・胃癌症例を集積し、治療効果との関連性を明らかにすることを目指す。患者の臨床情報と結果を関連付け、個別化された治療法開発に貢献する。
ナノストリング®技術の利用：資金に余裕があれば、ナノストリングでHot tumor関連遺伝子発現プロファイルを解析し、新たなバイオマーカーや治療標的の発見につなげる。遺伝子発現の変化によるCold TumorとHot Tumorの違いや関与する分子機構も明らかにする。
今後の発表・成果の共有：研究の進捗状況に応じて、学会で成果を発表し、研究者間の情報共有を図るとともに、論文作成を進める。
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