炎症性腸疾患におけるEMAST陽性大腸癌の発生機序の解明と新規標的因子の検索

• 研究課題/領域番号: 22K16509
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 宗方 幸二 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (70621043)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2022年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / Colitic cancer / EMAST

研究開始時の研究の概要

炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）は増加傾向であり、長期経過例におけるcolitic cancerは悪性度が高く、その発生機序の解明は治療戦略上、非常に重要である。
通常大腸癌における予後不良因子として知られる、マイクロサテライト不安定性の一つであるelevated microsatellite alterations at selected tetranucleotide repeats（EMAST）に着目し、EMAST陽性細胞における原因遺伝子を厳密に評価し、colitic cancerの発生機序解明と新たな治療戦略の創出を目指す。

研究実績の概要

炎症性腸疾患を背景としたcolitic cancerの新たな治療アプローチの創出を目指し、われわれはマイクロサテライト不安定性の一つであるelevated microsatellite alterations at selected tetranucleotide repeats (EMAST)に着目した。本研究においてEMASTを検出する実験系の確実性が最も大切な「根幹」となるため、まずは癌部および非癌部を用いて実験系の確実性を確認する事とした。共同研究機関（米国）で既にEMAST発現の有無が確認できている大腸癌症例、合計14例のDNAを用いて、われわれの施設で同様に実験を行った。EMASTの発現を認めた症例は4例（28.6%）であり、この結果は既知のものと一致していた。従って癌部および非癌部におけるわれわれのEMAST実験系の確からしさを示す事ができた。
次に、colitic cancer症例の非癌部からのDNAを抽出し検討したが、炎症性腸疾患組織から抽出したDNAからEMASTを安定的に検出することは困難であった。その原因としては手技的な問題に加え、比較的近年の症例からのDNA抽出が多く、近年の内科的加療の向上により炎症性腸疾患の非癌部における炎症の程度が先行実験の年代に比べ軽度なことが影響していると考えられた（先行実験では正常組織でのEMAST検出率は0％であり、IBD患者における非癌部のEMAST検出率は31.4％と高値であった）。以上の経過から炎症性腸疾患における非癌部でのEMAST検出の実験系を用いたアプローチはEMAST検出率の低さから困難と考えられた。したがって、次の段階として当初計画していたアプローチとは異なるが、今後はcolitic cancer部のDNAを用いた実験系でEMAST陽性症例を抽出し標的遺伝子の候補を選出していくアプローチを検討している。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of the endoscopic surgical skill qualification system on conversion to laparotomy after low anterior resection for rectal cancer in Japan (a secondary analysis of the EnSSURE study) (2024)
  • 著者名/発表者名: Goto K, Watanabe J, Nagasaki T, Uemura M, Ozawa H, Kurose Y, Akagi T, Ichikawa N, Iijima H, Inomata M, Taketomi A, Naitoh T
  • 雑誌名: Surgical Endoscopy 巻: Online ahead of print 号: 5 ページ: 2454-2464
  • DOI: 10.1007/s00464-024-10740-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blood Perfusion Assessment by Indocyanine Green Fluorescence Imaging for Minimally Invasive Rectal Cancer Surgery (EssentiAL trial) (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe J、Takemasa I、Kotake M、Noura S、Kimura K、Suwa H、Tei M、Takano Y、Munakata K、Matoba S、Yamagishi S、Yasui M、Kato T、Ishibe A、Shiozawa M、Ishii Y、Yabuno T、Nitta T、Saito S、Saigusa Y、Watanabe M、for the EssentiAL Trial Group
  • 雑誌名: Annals of Surgery 巻: 278 号: 4 ページ: e688-e694
  • DOI: 10.1097/sla.0000000000005907
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Perioperative fluid management influences complication rates and length of hospital stay in the enhanced recovery after surgery (ERAS) protocol for patients with colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Hiromichi、Ota Hirofumi、Munakata Koji、Matsuura Yusuke、Fujii Makoto、Wada Noriko、Takiuchi Daisuke、Hama Naoki、Takachi Kou、Yukawa Masao
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 53 号: 2 ページ: 242-251
  • DOI: 10.1007/s00595-022-02568-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the advantage of surgeons certified by the endoscopic surgical skill qualification system participating in laparoscopic low anterior rectal resection (2023)
  • 著者名/発表者名: N Sawada, T Akagi, M Shimomura, Y Todate, K Nagakari, H Takeshita, S Maruyama, M Takata, N Ichikawa, K Hida, H Iijima, S Yamaguchi, A Taketomi, T Naitoh; EnSSURE Study Group Collaboratives in Japan Society of Laparoscopic Colorectal Surgery.
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 8 号: 3 ページ: 464-470
  • DOI: 10.1002/ags3.12763
  • 査読あり