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個別化診療を見据えた膵癌克服のための癌幹細胞と腫瘍微小環境に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 22K16513
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分55020:消化器外科学関連
研究機関山口大学

研究代表者

徳光 幸生  山口大学, 医学部附属病院, 助教 (40593299)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワード癌
研究開始時の研究の概要

独自の癌幹細胞誘導培地を用いて誘導した癌幹細胞様細胞 (CSLC) は、治療抵抗性や腫瘍原性に加えて転移能を有することも確認された。膵癌主要組織には癌関連線維芽細胞が非常に多く、既存の抗癌剤や放射線治療の抵抗性には、周辺の微小環境も強く関与している可能性も強い。癌の根治のためには癌幹細胞のみではなく周辺の微小環境をも標的とした治療を開発する必要がある。独自のCSLCを用いて、シングルセル解析等を行うことで、『CSLCにおける真の発現動態はどのようになっており、CSLCに真に特徴的な遺伝子群は何か?』、『癌微小環境を標的とした癌療法へつなげることが出来るか?』という問いを明らかとする。

研究実績の概要

研究代表者らは、膵癌細胞株から膵癌幹細胞様細胞 (P-CSLC) を誘導する方法を開発し、カルレティキュリン (CALR) が膵癌幹細胞の新規マーカーとなること、さらには、カテプシンB (CTSB) が重要な関連分子であることなどを報告してきた。本研究では、これらの結果を応用し、トランスクリプトミクス、プロテオミクス、メタボロミクスという網羅的なアプローチを通して、これらの分子と膵癌幹細胞の相互関係を明らかにするとともに、微小周辺環境に及ぼす影響について解明することを目標とする。
P-CSLCの誘導について、これまで短期のSphere誘導と長期のラミニン上での培養を組み合わせて行ってきた。膵癌細胞株における短期のSphere誘導系では、Capan1細胞株より抗癌剤 (オキサリプラチン、イリノテカン) 耐性の亢進を示すCSLCが得られることが明らかとなった。Capan1細胞株を親株として、誘導したP-CSLCとの遺伝子発現比較をRNA-seqおよびGene Set Enrichment Analysis (GSEA) により行った。その結果、我々の先行研究と一致してP-CSLCでのALDH1A1やHIF1Aの発現上昇を認めた。さらに、肝癌CSLCより同定したCSLCエクソソーム放出に重要なRAB3Bに加えて、RAB27A/Bの発現上昇も確認された。また、GSEAからはCSLCにおける抗原ペプチドに関する負の集積が示された。
さらに膵癌手術標本を用いてRNA-seq解析を行った。手術標本には間質細胞も含まれており、免疫細胞由来のRNA発現変動に着目して解析を行った。膵癌術前化学療法 (NAC) 後早期再発 (ER) 群は、NAC後にPBMC 中のNK 細胞とCD8 陽性T 細胞の占める割合がNAC 前と比較し減少している一方で、術後長期無再発であった症例はNAC後にNK 細胞およびCD8 陽性T 細胞の占める割合が増加している可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

膵癌細胞におけるエクソソームを介した腫瘍微小環境への影響や免疫逃避の可能性を示唆するデータに加えて、臨床サンプルにおいて腫瘍微小環境 (腫瘍浸潤免疫細胞) の特徴を示唆するデータが得られた。

今後の研究の推進方策

これまでに得られた結果のvalidationを進めるとともに、膵癌細胞やその微小環境を反映する血中バイオマーカーについても解析を進める。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (26件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (20件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Multicenter Prospective Cohort Study of Neoadjuvant Chemotherapy for Borderline Resectable Pancreatic Cancer (YPB-001)2024

    • 著者名/発表者名
      Matsui Hiroto、Ioka Tatsuya、Takahashi Tsuyoshi、Kawaoka Toru、Maeda Yoshinari、Yahara Noboru、Kubo Hidefumi、Nishimura Taku、Inokuchi Toshihiro、Harada Eijiro、Shindo Yoshitaro、Tokumitsu Yukio、Nakajima Masao、Takami Taro、Ito Katsuyoshi、Tanaka Hidekazu、Hamano Kimikazu、Nagano Hiroaki
    • 雑誌名

      Pancreas

      巻: - 号: 6 ページ: e501-e512

    • DOI

      10.1097/mpa.0000000000002323

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Laparoscopic spleen‐preserving distal pancreatectomy: A novel technique with splenic artery resection and splenic vein preservation2023

    • 著者名/発表者名
      Shindo Yoshitaro、Tokumitsu Yukio、Nakajima Masao、Kimura Yuta、Matsui Hiroto、Iida Michihisa、Suzuki Nobuaki、Takeda Shigeru、Ioka Tatsuya、Nagano Hiroaki
    • 雑誌名

      Asian Journal of Endoscopic Surgery

      巻: 17 号: 1

    • DOI

      10.1111/ases.13261

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Efficacy of Staging Laparoscopy in Patients With Pancreatic Cancer: A Single Center Prospective Cohort Study2023

    • 著者名/発表者名
      SHINDO YOSHITARO、TOKUMITSU YUKIO、MATSUI HIROTO、NAKAJIMA MASAO、KIMURA YUTA、IIDA MICHIHISA、SUZUKI NOBUAKI、TAKEDA SHIGERU、IOKA TATSUYA、NAGANO HIROAKI
    • 雑誌名

      In Vivo

      巻: 37 号: 6 ページ: 2704-2709

    • DOI

      10.21873/invivo.13380

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A novel prediction model of pancreatic fistula after pancreaticoduodenectomy using only preoperative markers2023

    • 著者名/発表者名
      Matsui Hiroto、Shindo Yoshitaro、Yamada Daisaku、Ogihara Hiroyuki、Tokumitsu Yukio、Nakajima Masao、Iida Michihisa、Suzuki Nobuaki、Takeda Shigeru、Nakagami Yuki、Kobayashi Shogo、Eguchi Hidetoshi、Ioka Tatsuya、Hamamoto Yoshihiko、Nagano Hiroaki
    • 雑誌名

      BMC Surgery

      巻: 23 号: 1 ページ: 310-310

    • DOI

      10.1186/s12893-023-02213-1

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Phase I study of a novel therapeutic vaccine as perioperative treatment for patients with surgically resectable hepatocellular carcinoma: The YCP02 trial2023

    • 著者名/発表者名
      Nakajima M, Hazama S, Tokumitsu Y, Shindo Y, Matsui H, Matsukuma S, Nakagami Y, Tamada K, Udaka K, Sakamoto M, Saito A, Kouki Y, Uematsu T, Ming Xu, Iida M, Tsunedomi R, Suzuki N, Takeda S, Ioka T, Doi S, Nagano H
    • 雑誌名

      Hepatol Res.

      巻: - 号: 7 ページ: 649-660

    • DOI

      10.1111/hepr.13900

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Immune Evasion of Hepatoma Cancer Stem-Like Cells from Natural Killer Cells2022

    • 著者名/発表者名
      Kimura Yuta、Tsunedomi Ryouichi、Yoshimura Kiyoshi、Matsukuma Satoshi、Shindo Yoshitaro、Matsui Hiroto、Tokumitsu Yukio、Yoshida Shin、Iida Michihisa、Suzuki Nobuaki、Takeda Shigeru、Ioka Tatsuya、Hazama Shoichi、Nagano Hiroaki
    • 雑誌名

      Annals of Surgical Oncology

      巻: 29 号: 12 ページ: 7423-7433

    • DOI

      10.1245/s10434-022-12220-w

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 膵癌術後の肺転移再発に対する外科切除の有用性2023

    • 著者名/発表者名
      古谷圭、新藤芳太郎、徳光幸生、松井洋人、中島正夫、渡邊裕策、友近忍、前田訓子、吉田晋、飯田通久、鈴木伸明、武田茂、井岡達也、永野浩昭
    • 学会等名
      第123回日本外科学会定期学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] R3HCC1 遺伝子における一塩基多型とイリノテカン毒性との関連2023

    • 著者名/発表者名
      恒富亮一、兼定航、新藤芳太郎、松井洋人、徳光幸生、飯田通久、鈴木伸明、武田茂、井岡達也、永野浩昭
    • 学会等名
      第78回日本消化器外科学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 膵体部低悪性度腫瘍に対して膵中央切除術を施行した 3例2023

    • 著者名/発表者名
      徳久晃弘、新藤芳太郎、徳光幸生、松井洋人、中島正夫、飯田通久、鈴木伸明、武田茂、井岡達也、永野浩昭
    • 学会等名
      第78回日本消化器外科学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 80 歳以上の高齢膵癌患者に対する膵頭十二指腸切除術の治療成績2023

    • 著者名/発表者名
      古谷圭、新藤芳太郎、中島正夫、松井洋人、徳光幸生、飯田通久、鈴木伸明、武田茂、井岡達也、永野浩昭
    • 学会等名
      第78回日本消化器外科学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 当科における切除可能膵癌に対する治療戦略と成績2023

    • 著者名/発表者名
      新藤芳太郎、徳光幸生、松井洋人、中島正夫、友近忍、飯田通久、鈴木伸明、武田茂、井岡達也、永野浩昭
    • 学会等名
      第78回日本消化器外科学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 新規がんワクチンによる肝細胞癌における腫瘍免疫原性向上の試み2023

    • 著者名/発表者名
      小佐々貴博、中島正夫、恒富亮一、徳光幸生、松井洋人、新藤芳太郎、玉田耕治、宇高恵子、坂元亨宇、斎藤彰、中上裕有樹、飯田通久、鈴木伸明、武田茂、井岡達也、永野浩昭
    • 学会等名
      第27回日本がん免疫学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 肝癌幹細胞様細胞における NK 細胞からの免疫逃避2023

    • 著者名/発表者名
      木村祐太、恒富亮一、吉村清、西山光郎、中島正夫、松井洋人、新藤芳太郎、徳光幸生、渡邊裕策、友近忍、飯田通久、鈴木伸明、武田茂、井岡達也、永野浩昭
    • 学会等名
      第32回日本がん転移学会学術集会・総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 膵癌術後の肺転移再発に対する治療成績2023

    • 著者名/発表者名
      木村祐太、新藤芳太郎、徳光幸生、松井洋人、中島正夫、鈴木伸明、武田茂、井岡達也、永野浩昭
    • 学会等名
      第32回日本がん転移学会学術集会・総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒト肝癌細胞株より誘導した癌幹細胞様細胞の特性2023

    • 著者名/発表者名
      恒富亮一、吉村清、中島正夫、木村祐太、松井洋人、新藤芳太郎、徳光幸生、渡邊裕策、友近忍、飯田通久、鈴木伸明、武田茂、井岡達也、永野浩昭
    • 学会等名
      第166回日本獣医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 新規がんワクチンによる肝細胞癌における腫瘍免疫原性向上の試み2023

    • 著者名/発表者名
      小佐々貴博、中島正夫、恒富亮一、徳光幸生、松井洋人、新藤芳太郎、玉田耕治、宇高恵子、坂元亨宇、齋藤彰、中上裕有樹、飯田通久、鈴木伸明、武田茂、井岡達也、永野浩昭
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 肝癌幹細胞様細胞における NK 細胞からの免疫逃避2023

    • 著者名/発表者名
      木村祐太、恒富亮一、吉村清、西山光郎、中島正夫、松井洋人、新藤芳太郎、徳光幸生、渡邊裕策、友近忍、飯田通久、鈴木伸明、武田茂、井岡達也、永野浩昭
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 大腸癌に対する免疫チェックポイント阻害剤治療抵抗性改善を目的とした新規免疫アジュバント製剤による腫瘍免疫原性の向上2023

    • 著者名/発表者名
      中島正夫、恒富亮一、友近忍、渡邊裕策、徳光幸生、新藤芳太郎、松井洋人、木村祐太、山本常則、飯田通久、鈴木伸明、武田茂、井岡達也、玉田耕治、永野浩昭
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 局所進行膵癌に対する血管合併切除再建の手技と成績2023

    • 著者名/発表者名
      新藤芳太郎、徳光幸生、永野浩昭
    • 学会等名
      第31回日本消化器関連学会週間
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 根治を企図した切除後に非治癒因子が判明した膵癌症例の検討2023

    • 著者名/発表者名
      松井洋人、新藤芳太郎、徳光幸生、中島正夫、渡邊裕策、友近忍、飯田通久、鈴木伸明、武田茂、井岡達也、永野浩昭
    • 学会等名
      第31回日本消化器関連学会週間
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 膵体尾部癌に対する腹腔鏡下膵体尾部切除術の有用性2023

    • 著者名/発表者名
      新藤芳太郎、徳光幸生、松井洋人、中島正夫、木村祐太、渡邊裕策、友近忍、飯田通久、鈴木伸明、武田茂、永野浩昭
    • 学会等名
      第36回日本内視鏡外科学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 新規複合免疫療法による肝細胞癌の腫瘍免疫原性向上の試み2023

    • 著者名/発表者名
      小佐々貴博、中島正夫、恒富亮一、徳光幸生、松井洋人、新藤芳太郎、玉田耕治、宇高恵子、坂元亨宇、齋藤彰、中上裕有樹、飯田通久、鈴木伸明、武田茂、井岡達也、硲彰一、永野浩昭
    • 学会等名
      第36回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 肝癌幹細胞様細胞における免疫逃避能亢進2023

    • 著者名/発表者名
      木村祐太、恒富亮一、吉村清、西山光郎、中島正夫、松井洋人、新藤芳太郎、徳光幸生、渡邊裕策、友近忍、飯田通久、鈴木伸明、武田茂、井岡達也、永野浩昭
    • 学会等名
      第36回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 肝癌幹細胞における自然免疫系からの逃避2022

    • 著者名/発表者名
      恒富亮一, 吉村 清, 木村祐太, 西山光郎, 松井洋人, 新藤芳太郎, 徳光幸生, 渡邊裕策, 友近 忍, 吉田 晋, 飯田通久, 鈴木伸明, 武田 茂, 井岡達也, 永野浩昭
    • 学会等名
      第31回日本がん転移学会学術集会・総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 肝癌幹細胞におけるNK細胞からの免疫逃避2022

    • 著者名/発表者名
      恒富亮一, 木村裕太, 徳光幸生, 飯田通久, 鈴木伸明, 武田茂, 井岡達也, 硲 彰一, 吉村 清, 永野浩昭
    • 学会等名
      第77回消化器外科学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] がんの進展・浸潤に関与する肝癌幹細胞様Sphere細胞におけるRAB3Bの役割2022

    • 著者名/発表者名
      恒富亮一, 吉村 清, 木村祐太, 西山光朗, 松隈 聰, 渡邊裕策, 徳光幸生, 友近 忍, 吉田 晋, 飯田通久, 鈴木伸明, 武田 茂, 井岡達也, 硲 彰一, 永野浩昭
    • 学会等名
      第60回日本癌治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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