| 研究課題/領域番号 |
22K16523
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
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研究代表者 |
羽村 凌雅 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (60894425)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | 膵臓癌 / オートファジー / 上皮間葉系転換 / ライソゾーム |
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| 研究開始時の研究の概要 |
抗癌剤耐性能や、高度な転移浸潤能を有する膵臓癌は非常に予後不良であり、その新たな治療戦略が求められている。抗癌剤耐性の獲得や転移浸潤能の亢進には癌細胞におけるオートファジーの亢進が関与していると考えられている。本研究ではオートファジーの亢進が細胞の上皮間葉系転換に影響を及ぼすことに着目した。しかしこれまでにオートファジーとライソゾーム酵素に注目し、膵癌のEMTを標的とした研究はなされてこなかった。
そこで本研究ではライソゾームによる基質分解がEMTの中でもTGFβ/smadシグナルとの相互作用について分子生物学的役割を明らかにするものである。
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| 研究実績の概要 |
膵癌は間質の増生が著名であり、乏しい血流にも関わらず高度な増殖浸潤能を獲得しており、オートファジーなど血流非依存性機構から主要な細胞エネルギーであるグルコースを調達している。オートファジーは、オルガネラの新陳代謝や糖質や核酸をはじめとする生体高分子の分解を担う細胞内大規模分解系であり、細胞内栄養供給や恒常性維持に重要な役割を果たしている。癌細胞とオートファジー機構の関係性に関する多くの研究においてはオートファゴソーム形成の観点からの研究が大勢であり、オートファジーに於けるライソゾームの変化に着目した研究は今までにない。そこで、ライソソゾーム経路がオートファジー機構における最も重要な細胞内小器官分解系プロセスあることに注目し、新たな制癌効果を得られる可能性を考えた。
プレリミナリーデータにて、膵癌の進展、転移浸潤能に関与するライソゾーム酵素を制御することで抗腫瘍効果が得られることが確認された。そこで本研究では、膵癌の進展におけるオートファジー関連ライソゾーム機構における分子生物学的役割を上皮間葉系転換の視点から明らかにするものである。
また、実際の臨床サンプルを用いて膵臓癌における上皮間葉系転換とオートファジーの関連を明らかにし、腫瘍の再発転移形式との関連を同定することで膵臓癌治療戦略の新たな指標を明らかにする。本研究で明らかにされる分子生物学的機序の学術的意義およびそこから導き出される臨床学的意義は極めて大きいと考えている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
本年度は倫理委員会への申請や免疫染色の条件設定に時間を要した。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在臨床サンプルを用いて膵臓癌オートファジー関連蛋白の発現と周囲の免疫細胞の存在を検索中である。今後はこれらのデータをもとに膵癌患者のデータベースと照らし合わせ、再発予後因子としてのオートファジーの役割について調査を進める予定である。
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