| 研究課題/領域番号 |
22K16560
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分55030:心臓血管外科学関連
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
原田 剛佑 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (60650322)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | 大動脈瘤 / 温度センサー分子 / 薬物療法 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
大動脈瘤の主病態は慢性炎症による組織破壊であるが、炎症が持続し遷延する原因や機序の詳細は不明である。炎症部の冷却により炎症所見が改善するという経験的知見から、瘤壁の温度センサーを有する炎症細胞でも温度応答により炎症を持続・増幅していると考え、発熱応答を抑制することで大動脈瘤の進展を制御できるのではないかと着想した。
本研究では、大動脈瘤壁細胞における温度センサー分子TRPM2を介した温度応答機構を解明する。さらに、細胞内温度応答系の制御により、炎症病態と瘤拡大を阻止し得ることを実証する。本研究は、温度応答系を標的とする新たな大動脈瘤治療法の開発を目指すものである。
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| 研究実績の概要 |
大動脈瘤は、破裂により突然死に至る重要な心臓血管外科疾患である。近年実用化されたステントグラフト治療は、低侵襲治療として有用であり普及しつつあるが、残存する大動脈瘤が遠隔期に再発し破裂する危険性がある。特に、分枝動脈から瘤内への逆行性血流によるⅡ型エンドリークが20-30％程度発生し、ステントグラフト後の患者予後を大きく左右している。Ⅱ型エンドリークはデバイス自体の改良では解決困難な問題であるため、ステントグラフト治療後の予後を格段に向上させる何らかのアジュバント療法（補助療法）の開発が望まれる。大動脈瘤の主病態は慢性炎症による組織破壊であるが、炎症が持続し遷延する原因や機序の詳細は不明である。炎症部の冷却により炎症所見が改善するという経験的知見から、瘤壁の温度センサーを有する炎症細胞でも温度応答により炎症を持続・増幅していると考え、発熱応答を抑制することで大動脈瘤の進展を制御できるのではないかと着想した。本研究の目的は、大動脈瘤壁細胞（マクロファージと血管平滑筋細胞）における温度センサー分子TRPM2を介した温度応答機構を解明することと、細胞内温度応答系の制御により炎症病態と瘤拡大を阻止し得ることを実証することである。
令和５年度は、令和４年度に引き続き、計画Ⅰ「瘤壁細胞（マクロファージ、平滑筋細胞）の温度応答機構の解明」を実施した。その結果、培養ラット大動脈由来血管平滑筋細胞並びにヒト単球由来細胞株THP-1で、環境温41.0℃での培養後に炎症性シグナル分子JNK活性が低下した。一方で、他の炎症性シグナル分子であるFAKあるいはNFkBの活性化に有意な変化は認められなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
上述の結果（高環境温下の培養細胞におけるJNK活性の低下）の再現性の確認に手間取り、同じ計画Ⅰにおける温度応答センサーTRPM2の阻害実験がまだ実施できていない。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、やや遅れている高環境温下における培養細胞のTRPM2阻害剤実験を優先的に行う。あわせて、計画Ⅱ「温度応答制御による大動脈瘤の治療効果実証」のために、まずはマウス腹部大動脈瘤モデルを作製する計画である。
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