| 研究課題/領域番号 |
22K16589
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分55050:麻酔科学関連
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
清野 豊 新潟大学, 医歯学総合病院, 専任助教 (50771200)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
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| キーワード | 青斑核 / プロポフォール / 全身麻酔 / 電気生理 / パッチクランプ / 全身麻酔薬 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
プロポフォールは、全身麻酔薬として広く臨床に用いられているが、その作用機序については現在でも確定していない。その解明のために麻酔作用と類似点を持つ睡眠に関わる神経核が広く研究されている。その中でも青斑核を起始核とするノルアドレナリンニューロンがプロポフォールの作用点として注目されているが、詳細は明らかになっていない。実際、青斑核NAニューロンへの刺激によって覚醒状態への移行が誘導されることが報告されており、青斑核が全身麻酔薬の作用部位の一つである可能性がある。本研究ではプロポフォールが青斑ニューロンの活動を局所においてどのように制御しているのかを明らかにすることで、その作用機序を明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
プロポフォールは、GABA-A受容体に影響を及ぼすことで鎮静・催眠効果をもたらす短時間作用型の麻酔薬として広く臨床に用いられているが、その作用機序につ いては現在でも確定していない。睡眠・覚醒と密接な関わりを持つ青斑核（LC: locus coeruleus）を起始核とするNA（ノルアドレナリン）ニューロンがプロポフォールの作用点とし て注目されているが詳細は明らかになっていない。LC-NAニューロンのみを可視化するためにLC-NAニューロン特異的なプロモーターであるPRsx8を組み込んだアデノ随伴ウイルスを用いた。昨年度はマウス青斑核スライス標本のNAニューロンからホールセルパッチクランプ記録を行い、プロポフォール投与時のシナプス伝達の変化を明らかにした。
当該年度はプロポフォールの作用をさらに詳細に解析した。プロポフォールはシナプス前性にGABAの放出を促進すること、シナプス後性にGABA受容体の開口時間を延長させることが明らかになったが、これらの作用はGABAA受容体拮抗薬であるBicuculineで拮抗されたことから、プロポフォールのLC-NAニューロンへの作用はGABAA受容体を介したものであることがわかった。
さらに、行動実験により実際にLCニューロンのGABAA受容体をブロックすることで麻酔作用が変化するかを調べた。その結果、プロポフォール麻酔による導入時間に影響はなかったが、覚醒時間が著名に延長した。
つまり、プロポフォールはLC-NAニューロンのGABAA受容体を介して覚醒状態を抑制することで麻酔作用を発揮している可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
マウス青斑核スライス標本からのスライスパッチクランプ記録についてはほぼ実験が終了した。さらに、行動実験についても実験が終了したため、現在論文投稿準備中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
LC-NAニューロンをターゲットにした電気生理学的解析、行動実験はほぼ終了し論文投稿準備中である。変更点として、LCのGABAニューロンからの解析については動物の入手が現在できていないため、ひとまずLC-NAニューロンのみをターゲットにした結果を論文として投稿する予定である。
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