| 研究課題/領域番号 |
22K16595
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分55050:麻酔科学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
黒田 唯 順天堂大学, 医学部, 助教 (70916387)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | エンドセリンA受容体拮抗薬 / オピオイド受容体 / Gタンパク質共役受容体 / 新規鎮痛補助薬 / オピオイドクライシス / Compound-E / オピオイド / 二量体 / G蛋白共役型受容体 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
エンドセリン(ET)は、血管内皮由来の血管収縮作用を有する生体内物質として知られており、近年ではETは特異的受容体であるエンドセリン A受容体(ETAR)を介して痛みを惹起することが報告されている。さらにETAR拮抗薬は、オピオイド製剤の鎮痛作用の増強ならびにオピオイド製剤の耐性解除に関与することが報告されている。本研究では既存のETAR拮抗薬に比較してETARへの選択性の高い新規ETAR拮抗薬を用いて、in vitroおよびin vivo系におけるオピオイド製剤と新規ETAR拮抗薬の併用による鎮痛作用の評価ならびにそのメカニズムの解明を行い、同化合物の新規鎮痛補助薬としての開発を目標とする。
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| 研究実績の概要 |
オピオイド製剤の使用により、痛みを取り除く治療が行われている。しかし、進行がん患者の約80%が中等度から重度の疼痛を生じており、さらにはオピオイド 耐性の疼痛も存在しているが、それらの問題を解決するような鎮痛治療薬は未だ上市されていない。また近年米国およびカナダでは、痛みの緩和を優先したオピ オイドの処方が蔓延し、オピオイド中毒や乱用、過剰投与により命を落としている患者も多い。オピオイドの不適切な使用はオピオイドクライシスと呼ばれ大き な社会問題となっている。こうした状況の打開には、オピオイドの減量や、副作用の少ない新しい治療法の開発が喫緊の課題となっている。 本研究では、新規ETAR拮抗薬のオピオイドによる鎮痛作用の増強効果、ならびにそのメカニズムについて詳細な評価を行い、新規ETAR拮抗薬をオピオイドの耐性 や副作用軽減を示す新規鎮痛補助薬として確立するための基礎的検討を行うものである。 令和5年度は神経障害性疼痛モデルをマウスで作製し、新規ETAR拮抗薬の効果を評価した。神経障害性疼痛モデルでは、新規ETAR拮抗薬単剤では鎮痛効果は 示さなかったが、新規ETAR拮抗薬とモルヒネの併用によりモルヒネの鎮痛作用が増強した。現在、がん性疼痛モデルの確立を進めており、令和6年度はこのモデルにおいても新規ETAR拮抗薬の薬効について検討を進めていく予定である。加えて、既存のETAR拮抗薬と新規ETAR拮抗薬の鎮痛効果の比較を行っていく。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
神経障害性疼痛モデルの実験では、6週齢の雄性C57BL/6Jマウスの右側の坐骨神経を8-0絹糸で結紮して、神経を損傷するSeltzerモデルを作製し、2週間後の8週齢で疼痛評価を行った。溶媒投与(0.5 %メチルセルロース)、新規ETAR拮抗薬単剤、モルヒネ単剤、新規ETAR拮抗薬+モルヒネをそれぞれ投与した。実験動物を保持し、その術側の後肢に加圧式鎮痛効果測定装置を用いて一定のスピードで圧力を加え、逃避反応を起こす圧力の閾値を測定するRandall-Sellitto法を用いて評価を行った。新規ETAR拮抗薬単剤では鎮痛効果は示さなかったが、新規ETAR拮抗薬とモルヒネの併用によりモルヒネの鎮痛作用が増強した。
がん性疼痛モデルの実験ではマウス皮膚がん細胞であるB16/BL6細胞を、10%FBS含有RPMI 1640培地で単層培養し、イソフルラン麻酔下で6週齢の雄性C57BL/6Jマウスの右後肢足蹠内皮下に移植し、3週間後の9週齢で自発的疼痛行動の測定を行う。現在、同モデルの確立を行っており、モルヒネの鎮痛効果についての予備検討を行っている。がん性疼痛モデルは細胞の生着と発育にばらつきがあり、作製時の手技を確立しているところである。来年度から行動測定を行い、ETAR拮抗薬投与後の経時的なモルヒネによる鎮痛作用について評価を行う予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度実施した検討において、神経障害性疼痛モデルでは、新規ETAR拮抗薬とモルヒネの併用によるモルヒネの鎮痛作用の増強を確認できた。さらにがん性疼痛モデルを作製し新規ETAR拮抗薬の薬効の評価を行う。また、既存のETAR拮抗薬と新規ETAR拮抗薬を比較検討することにより、ETARへの選択性の違いによる治療効果の差異について検討を行う。さらに今後、炎症性疼痛モデル、神経障害性疼痛、がん性疼痛モデルを用いたモルヒネの鎮痛耐性について、新規ETAR拮抗薬が奏功するかについても動物実験を行い、検討を進めていく。本研究課題により、新規ETAR拮抗薬の臨床応用につながる基礎データの構築を 進める。
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