| 研究課題/領域番号 |
22K16662
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分56010:脳神経外科学関連
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
原 慶次郎 徳島大学, 病院, 特任講師 (60710340)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | 外傷性脳出血 / 認知症 / amyloid-β沈着 / タウ・リン酸化タウ沈着 / 外傷性認知症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
頭部外傷を契機として、外傷慢性期においてβ-amyloidやTau蛋白など認知症蛋白が蓄積することが報告されている。高齢化社会における転倒事故の増加やスポーツ選手の増加に伴い、頭部打撲後早期あるいは反復脳損傷による慢性期発症の認知症も増加しており、社会問題となっている。頭部外傷などに伴う微小出血は認知症の危険因子と考えられるが、脳内微小出血による認知症蛋白発現の病態変化および認知症蛋白蓄積の経時変化についての検討は殆ど行われていない．本研究では脳内微小出血による認知症蛋白蓄積の病態を調べ、認知症蛋白蓄積に対する予防・治療法を構築するための検討を行う。
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| 研究実績の概要 |
頭部に激しい打撃を受けるボクサー、アメリカンフットボール選手や格闘技選手などにおいて脳損傷を契機として生じる遅発性脳障害は従来考えられていたよりもはるかに多くのコンタクトスポーツ選手において引き起こされる事が明らかになってきている。また、高齢者の転倒事故等による頭部外傷（traumatic brain injury, TBI）を契機として脳内微小出血をきたす場合があり、頭部外傷後の慢性期に認知症関連蛋白が蓄積する可能性が示唆されている。認知症の画像診断も行えるようになってきているが，外傷による脳内微小出血による認知症蛋白発現の機序や経時変化についての検討及び治療の方策はほとんど行われていない。そこで、新たに外傷性脳内微量出血モデルを作製する必要があると考え、独自に外傷性脳内微量出血を模倣したモデルマウスを作製し, 認知症関連蛋白であるamyloid-β、タウ、リン酸化タウの発現の蓄積の影響について検討を行い、これらの蓄積が時間的および部位特異的に蓄積することを見出し、再現性のある外傷性脳出血モデルとして新たに確立し、報告している（J Chem Neuroanat. 2023,130:102258）。
さらに、認知症状が発症慢性期には観察可能となってきていることから、認知症診断への方策のみならず、治療に有用な方策を見出し、臨床へのフィードバックを目指して検討中であり、学内外連携で検討を進める計画でもある。今後、認知症関連蛋白の蓄積及びこれに関与するメカニズムを解明し、認知症状との関連性を明らかにし、これらの制御方策を確立するために、治療候補薬の有効性をモデル動物で実証し、治療標的を解明し、臨床応用の可能性を探求する予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
独自に外傷性脳内微量出血を模倣したモデルマウスを作製し, 認知症関連蛋白であるamyloid-β、タウ、リン酸化タウの発現の蓄積の影響について検討を行い、これらの蓄積が時間的および部位特異的に蓄積することを見出し、再現性のある外傷性脳内微量出血モデルとして確立でき、利用可能となった（J Chem Neuroanat. 2023,130:102258）ことにより、おおむね順調に進展していると評価した。また本モデルにおいて認知症状が観察できたことから、さらに病態解析および認知症状改善の治療方策を検討する予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
再現性のある外傷性脳内微量出血モデルとして確立でき、amyloid-β沈着、タウ・リン酸化タウ沈着見加えて、認知症状が観察できたことから、このモデルを用いてamyloid-β沈着、タウおよびリン酸化タウ沈着のいずれと認知症状が相関するかを明らかにし、これらの制御方策を検討するため、これらの沈着部位および沈着に関わるメカニズムを解析し、沈着タンパクを制御可能な薬物による治療効果を検討する。予備検討では海馬におけるタウおよびリン酸化タウ沈着を確認しており、これらの制御が可能な薬物を用いて認知症状の改善と沈着部位の変化及び脳損傷との関連を評価する予定である。
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