脳血管内皮細胞特異的AAVベクターを用いた新しい脳血管奇形モデル動物の作製

• 研究課題/領域番号: 22K16677
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56010:脳神経外科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 本郷 博貴 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80908682)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 脳海綿状血管奇形 / 脳血管奇形 / モデル動物 / 血管奇形

研究開始時の研究の概要

脳血管奇形は中枢神経系に生じる異常血管の集簇であり、出血性脳卒中の原因として重要である。脳血管奇形においては、これまで家族性例の原因遺伝子異常の導入によりモデル動物が作製されてきた。一方ゲノム解析技術の向上に伴い、患者の多くを占める孤発性血管奇形症例において病因となる体細胞遺伝子変異の同定が近年もなされている。そこで本研究では、近年報告された脳血管内皮細胞を特異的に標的とするAAV (adeno-associated virus)を遺伝子導入用ベクターに用い、脳血管奇形原因遺伝子変異を導入することで、血管奇形の病態を高度に再現するモデル動物の作製を目指す。

研究成果の概要

脳血管奇形は中枢神経系に生じる異常血管の集簇である。これまで家族性例に生殖細胞変異として同定された遺伝子変異の導入により疾患モデル動物が作製されてきたが、これらのモデルのみでは病態を十分に説明しきれていなかった。そこで本研究では、先行研究で眼窩内海綿状血管奇形において体細胞変異として新規同定したGJA4変異を血管内皮細胞特異的に導入したマウスを作製した。LoxP-stop-LoxP-変異型Gja4を導入したマウス（floxedマウス）を作製し、これをTie2-Creマウスと交配することにより血管内皮細胞特異的Gja4ノックインマウスとした。変異型GJA4を発現したマウスは胎生致死であった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究はGja4変異が血管内皮細胞に対して有害であることを示唆し、GJA4変異が血管奇形の直接の原因となっている可能性を支持するものと考えられた。今後詳細な組織学的解析や分子生物学的な解析を行うことにより、血管奇形の形成に関わる詳細な病態の解明、延いては新規治療法の開発につながる知見の獲得が可能となることが期待された。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical and Genetic Characteristics of Patients with Moyamoya Disease who Experienced Both Ischemic and Hemorrhagic Events (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirano Yudai、Miyawaki Satoru、Imai Hideaki、Hongo Hiroki、Teranishi Yu、Ishigami Daiichiro、Sakai Yu、Shimada Daisuke、Umekawa Motoyuki、Segawa Masafumi、Koizumi Satoshi、Ono Hideaki、Nakatomi Hirofumi、Saito Nobuhito
  • 雑誌名: World Neurosurgery 巻: 172 ページ: e438-e446
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2023.01.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bypass Surgery for Adult-Onset Hemorrhagic Moyamoya Disease: Analysis Classified by Site of Initial Bleeding (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirano Yudai、Miyawaki Satoru、Imai Hideaki、Hongo Hiroki、Koizumi Satoshi、Yajima Hirohisa、Torazawa Seiei、Ishigami Daiichiro、Kiyofuji Satoshi、Saito Nobuhito
  • 雑誌名: World Neurosurgery 巻: 178 ページ: e585-e594
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2023.07.130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebrovascular Events During Treatment for Systemic Malignant Tumors in Patients with Moyamoya Disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Shotaro、Miyawaki Satoru、Imai Hideaki、Hongo Hiroki、Umekawa Motoyuki、Kiyofuji Satoshi、Ishigami Daiichiro、Sakai Yu、Torazawa Seiei、Hirano Yudai、Koizumi Satoshi、Saito Nobuhito
  • 雑誌名: World Neurosurgery 巻: 179 ページ: e314-e320
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2023.08.083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypertensive disorders of pregnancy in moyamoya disease: A single institution experience (2023)
  • 著者名/発表者名: Yajima Hirohisa、Miyawaki Satoru、Sayama Seisuke、Kumasawa Keiichi、Ikemura Masako、Imai Hideaki、Hongo Hiroki、Hirano Yudai、Ishigami Daiichiro、Torazawa Seiei、Kiyofuji Satoshi、Koizumi Satoshi、Saito Nobuhito
  • 雑誌名: Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 巻: 32 号: 11 ページ: 107377-107377
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2023.107377
  • 査読あり
• [雑誌論文] Symptomatic and Stenotic Developmental Venous Anomaly with Pontine Capillary Telangiectasia: A Case Report with Genetic Considerations (2022)
  • 著者名/発表者名: ISHIGAMI Daiichiro、KOIZUMI Satoshi、MIYAWAKI Satoru、HONGO Hiroki、TERANISHI Yu、MITSUI Jun、SAITO Nobuhito
  • 雑誌名: NMC Case Report Journal 巻: 9 号: 0 ページ: 139-144
  • DOI: 10.2176/jns-nmc.2022-0022
  • ISSN: 2188-4226
  • 年月日: 2022-12-31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-Wide Association Study of Intracranial Artery Stenosis Followed by Phenome-Wide Association Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Dofuku S, Sonehara K, Miyawaki S, Sakaue S, Imai H, Shimizu M, Hongo H, Shinya Y, Ohara K, Teranishi Y, Okano A, Ono H, Nakatomi H, Teraoka A, Yamamoto K, Maeda Y, Nii T, Kishikawa T, Suzuki K, Hirata J, Takahashi M, Matsuda K, Kumanogoh A, Matsuda F, Okada Y, Saito N.
  • 雑誌名: Transl Stroke Res. 巻: - 号: 3 ページ: 322-333
  • DOI: 10.1007/s12975-022-01049-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Somatic GJA4 gain-of-function mutation in orbital cavernous venous malformations (2022)
  • 著者名/発表者名: Hongo Hiroki、Miyawaki Satoru、Teranishi Yu、Mitsui Jun、Katoh Hiroto、Komura Daisuke、Tsubota Kinya、Matsukawa Takashi、Watanabe Masakatsu、Kurita Masakazu、Yoshimura Jun、Dofuku Shogo、Ohara Kenta、Ishigami Daiichiro、Okano Atsushi、Kato Motoi、Hakuno Fumihiko、Takahashi Ayaka、Kunita Akiko、Ishiura Hiroyuki、et al.
  • 雑誌名: Angiogenesis 巻: 26 号: 1 ページ: 37
  • DOI: 10.1007/s10456-022-09846-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetics of brain arteriovenous malformations and cerebral cavernous malformations (2022)
  • 著者名/発表者名: Hongo Hiroki、Miyawaki Satoru、Teranishi Yu、Ishigami Daiichiro、Ohara Kenta、Sakai Yu、Shimada Daisuke、Umekawa Motoyuki、Koizumi Satoshi、Ono Hideaki、Nakatomi Hirofumi、Saito Nobuhito
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 68 号: 3 ページ: 157-167
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01063-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脳および眼窩内海綿状血管奇形の体細胞遺伝子変異解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 本郷 博貴, 宮脇 哲, 寺西 裕, 堂福 翔吾, 小原 健太, 石神 大一郎, 岡野 淳, 三井 純, 加藤 洋人, 栗田 昌和, 渡邉 正勝, 辛 正廣, 中冨 浩文, 後藤 浩, 石川 俊平, 齊藤 延人.
  • 学会等名: 第52回日本脳卒中の外科学会
• [学会発表] 脳・眼窩内血管奇形の遺伝子解析研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 本郷 博貴, 宮脇 哲, 寺西 裕, 堂福 翔吾, 小原 健太, 石神 大一郎, 岡野 淳, 清藤 哲史, 三井 純, 栗田 昌和, 渡邉 正勝, 辛 正廣, 中冨 浩文, 後藤 浩, 石川 俊平, 齊藤 延人.
  • 学会等名: 第81回日本脳神経外科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 眼窩内海綿状血管奇形関連遺伝子変異の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 本郷 博貴, 宮脇 哲, 栗田 昌和, 加藤 基, 寺西 裕, 堂福 翔吾, 小原 健太, 石神 大一郎, 岡野 淳, 三井 純, 加藤 洋人, 渡邉 正勝, 辛 正廣, 中冨 浩文, 後藤 浩, 石川 俊平, 岡崎 睦, 齊藤 延人
  • 学会等名: 第18回日本血管腫血管奇形学会学術集会
• [学会発表] 眼窩内海綿状血管奇形における新規関連遺伝子変異の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 本郷 博貴, 宮脇 哲, 寺西 裕, 堂福 翔吾, 小原 健太, 石神 大一郎, 岡野 淳, 三井 純, 加藤 洋人, 栗田 昌和, 渡邉 正勝, 辛 正廣, 中冨 浩文, 後藤 浩, 石川 俊平, 齊藤 延人
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会 第81回学術総会
• [学会発表] Epidemiology/etiology of cerebral cavernous malformations (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Hongo, Satoru Miyawaki, Nobuhito Saito
  • 学会等名: 10th European-Japanese Cerebrovascular Congress
  • 国際学会 / 招待講演