骨肉腫に対する血清miRNA146a-5pの臨床応用と新規治療への試み

• 研究課題/領域番号: 22K16712
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56020:整形外科学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 荒木 麗博 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (10800625)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 骨肉腫 / miRNAs / miR-1260a / miR-1261 / SETD2 / マイクロRNA / 予後 / 診断 / エクソソーム / 破骨細胞

研究開始時の研究の概要

実臨床において患者血清中のmiRNA146a-5pが骨肉腫の治療経過を反映する腫瘍マーカーとしての可能性があると考え、診断時の値と転移・予後との相関や、化学療法前後における値の変化と化学療法の有効性の相関などを調査し、骨肉腫の新規予後マーカーとしての臨床応用の可能性を模索することが重要である。またmiRNA146a-5pを抑制もしくはTRAF6の生成を促し、破骨細胞の分化を維持することで、骨微小環境における骨肉腫の進展や転移に与える効果やその予後を検討し、新規治療の開発につながる可能性を探索していく。

研究実績の概要

易転移性を有する高悪性度の骨肉腫細胞株（143B）から高濃度に分泌されていた13種類のmiRNAsに関して、他院の骨肉腫患者の血清中の含有量と予後との関係を後ろ向き研究として評価を行った。過去の報告（Osteosarcoma-Derived Small Extracellular Vesicles Enhance Tumor Metastasis and Suppress Osteoclastogenesis by miR-146a-5p. Araki Y, et al. Front Oncol. 2021 May 4; 11: 667109.）で、骨肉腫細胞から分泌される、破骨細胞の分化抑制分子として特定したmiR-146a-5pに関しては、骨肉腫の予後マーカーとしての有用性を見出すことができなかった。しかし、血清miR-1260aは含有量が多いほど予後良好という新たな知見が得られ、新規予後マーカーとしての可能性が見いだされた。
また、同13種類のmiRNAsに関して、健常者及び他の骨腫瘍患者と比較して、血清中の含有量の違いで骨肉腫の診断が可能かどうか、上記と同様に他院のデータを用いて、その有用性を評価した。miR-146a-5pは健常者よりは有意に含有量が多く含まれていたが、他の骨腫瘍と比較して有意差を認めなかった。しかし、血清miR-1261は良性（骨軟骨腫）や中間悪性群（骨巨細胞腫）の骨腫瘍と比較して、骨肉腫に有意に含有量が多いという新たな知見が得られた。さらに143B細胞株への遺伝子導入実験において、miR-1261の産生を抑制することで、がん抑制遺伝子のひとつであるSETD2分子が有意に増加することが、qRT-PCRによりmRNAレベルでの有意差が確認でき、骨肉腫の新規治療標的となりうる可能性が新たに示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

患者血清中のmiRNAデータを評価する後ろ向き研究は終了し、新たな知見を得ることができており、論文化して英文雑誌・和文雑誌に掲載いただいた。

今後の研究の推進方策

がん抑制遺伝子のひとつであるSETD2を治療標的とした、骨肉腫の新たな治療戦略を見出す基礎研究・臨床研究を進めていきたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] 骨肉腫細胞由来のmicroRNAsの臨床応用の可能性 (2024)
  • 著者名/発表者名: 荒木麗博、土屋弘行、華山力也
  • 雑誌名: Precision Medicine 巻: 7(4) ページ: 71-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] A validation study for the utility of serum microRNA as a diagnostic and prognostic marker in patients with osteosarcoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Araki, Naofumi Asano, Norio Yamamoto, Katsuhiro Hayashi, Akihiko Takeuchi, Shinji Miwa, Kentaro Igarashi, Takashi Higuchi, Kensaku Abe, Yuta Taniguchi, Hirotaka Yonezawa, Sei Morinaga, Yohei Asano, Takeshi Yoshida, Rikinari Hanayama, Juntaro Matsuzaki, Takahiro Ochiya, Akira Kawai, Hiroyuki Tsuchiya
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 25(6); 222 号: 6 ページ: 222-222
  • DOI: 10.3892/ol.2023.13808
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著