研究課題/領域番号 |
22K16783
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研究種目 |
若手研究
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配分区分 | 基金 |
審査区分 |
小区分56020:整形外科学関連
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研究機関 | 国立研究開発法人国立がん研究センター |
研究代表者 |
小倉 浩一 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (20583115)
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研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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キーワード | Ewing肉腫 / 遺伝子変異 / バイオマーカー / 治療標的 |
研究開始時の研究の概要 |
Ewing肉腫は小児に好発する高悪性度肉腫で、日本での年間発症数は100人未満と代表的な希少がんである。特に転移例、再発例では有効な治療法がなく、極めて予後不良な疾患である。近年、ヒトゲノム配列の解明と次世代シークエンサー等の技術革新により、Ewing肉腫においても予後不良に関与する可能性のある二次変異が同定されている。本研究ではこれらの変異がEWS-FLI1に制御される転写活性化に及ぼす影響を解明し、臨床的意義を解明するとともに、CRISPRスクリーニングや薬剤スクリーニング(HTS)等の最新の技術を駆使して再発高リスク変異を有するEwing肉腫の新規治療開発を目指したい。
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研究実績の概要 |
Ewing肉腫においては、EWSR1遺伝子、ETSファミリー転写因子群との間に融合が必発であり、染色体転座による異常転写因子産生が腫瘍発生に中心的な役割を担う。特にEWS-FLI1融合遺伝子、EWS-ERG融合遺伝子はEwing肉腫の非常に強いドライバー遺伝子として知られており、その他の二次変異は極めてまれであるといわれている。 MSK-IMPACTに登録された113例のEwing肉腫のクリニカルシークエンスのデータを解析したところ、新規の遺伝子変異を同定した。具体的にはETS domain transcriptional repressorをコードするERF変異(7%)、FGFR1変異(2.7%)などである。これらは、従来予後不良との関連が指摘されていたSTAG2変異とは相互排他的であった。特にERF変異はサンプルサイズの問題で統計学的に有意ではなかったものの、予後不良と相関していた。 また、in vitroの解析でERFを過剰発現した場合は逆に細胞増殖やコロニー形成が減少することが明らかになり、ERFの機能喪失がEwing肉腫のよりaggressiveな表現型に関与することが示された。さらにこれらの結果は、in vivoにおける検討でも再現された。 また、Ewing肉腫は白人に好発することが知られており、genotypeにおいても人種差がある可能性があるため、日本人におけるEwing肉腫の変異プロファイルを同定するために、まずはC-CATデータベースの解析および日本全国からの検体の収集を計画した。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
新型コロナ感染症の蔓延が続いており、コンソーシアムでの連携による検体収集がやや遅れている。
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今後の研究の推進方策 |
これまでのところ、米国におけるEwing肉腫の二次変異の概要を明らかにしたが、まずは日本人におけるEwing肉腫の変異プロファイルを同定するためにC-CATデータベースに登録されているEwing肉腫の解析を早急に行い、米国の変異プロファイルとの比較を行う。しかし、C-CATデータはクリニカルシークエンスのデータであり、ERFなどの一部の重要な二次変異に関する解析は不可能である。したがって、JSGC事務局との連携についてはやや遅れているものの、引き続き参加施設のリクルート、全国規模での試料収集を行い、日本人におけるEwing肉腫の変異プロファイルを明らかにしたい。 最終的にはここで同定された予後不良に関与する可能性のある二次変異に関しては、同変異を有する細胞株におけるin vitroの解析を通して、治療標的の同定を行い、予後不良なサブセットであるEwing肉腫の有効な新規治療開発への応用へとつながる成果を発表したいと考えている。
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