| 研究課題/領域番号 |
22K16896
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
植木 雄志 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (10727564)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | 頭頸部癌 / PLOD2 / サイクリン依存性キナーゼ / インターロイキン６ / 浸潤・転移 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
再発・転移頭頸部癌に対する治療は未だ成績不良である。
われわれは先行研究において、新規頭頸部癌浸潤・転移制御因子である水酸化酵素PLOD2を同定した。PLOD2の発現は炎症性サイトカインIL-6および転写因子STAT3による転写誘導を介して惹起される一方、汎サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤により顕著に抑制される。これらの知見からは、新規頭頸部癌治療標的としてのPLOD2の重要性が示唆され、CDK阻害によるPLOD2抑制が新規治療として期待できる。本研究ではCDK阻害に着目したPLOD2発現抑制による、まったく新しい頭頸部癌治療の構築を目的とする。
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| 研究実績の概要 |
本研究は、以下の①～③の研究を計画している。令和5年度は、①と③について研究を進め、②の準備にも着手した。
①PLOD2発現に特異的に作用するサイクリン依存性キナーゼの同定と分子メカニズムの解明（令和4～5年度)
②in vivo舌癌モデルマウス/肺転移モデルマウスにおける、特異的CDK阻害によるPLOD2発現抑制がもたらす浸潤・転移抑制効果の検証(令和5～6年度)
③ヒト組織検体におけるPLOD2関連分子発現解析によるPLOD2抑制治療の最適化(令和4～6年度)
①については、すでに樹立済であるPLOD2野生型(wt)/ノックアウト(KO)ヒト口腔扁平上皮癌培養細胞株を用いて、IL-6/STAT3刺激下に発現が変動するサイクリン依存性キナーゼを同定しえた。そのため、③については①で同定しえた分子を中心に頭頸部癌組織検体での発現プロファイルと予後情報との比較を進めている。②に関しては先行研究において肺転移モデルマウスの手法は確立されているが、舌に直接腫瘍を投与することによる舌癌マウスの樹立に難渋している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
理由
①については、PCR・ウェスタンブロットでPLOD2 wt/KOで発現量に有意差を持つ分子が同定できたが、それらとIL-6/STAT3/PLOD2がいかに作用するか、詳細な相互作用についての解析（免疫沈降ほか）がやや遅れている。
③については、①の実験結果をもって試薬の準備を始め、症例数は徐々に目標症例に近づいている。
②については前述の通り、マウスモデルの樹立に難渋している。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和6年度は、
①については同定されたサイクリン依存性キナーゼに焦点を当てて、IL-6/STAT3/PLOD2といかに相互作用を起こしているのか、詳細なメカニズムの解明を進める。
②では、マウスモデルの構築と、サイクリン依存性キナーゼを標的としたPLOD2パスウェイ抑制による頭頸部癌への治療効果をin vivoで評価していく。
③ではヒト組織での解析を進め、IL-6/STAT3/PLOD2パスウェイが頭頸部癌の予後にいかに影響しているか、データを構築していく。
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