| 研究課題/領域番号 |
22K16961
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分56060:眼科学関連
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| 研究機関 | 公益財団法人東京都医学総合研究所 |
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研究代表者 |
北村 裕太 公益財団法人東京都医学総合研究所, 疾患制御研究分野, 研究員 (90868259)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | 緑内障 / TrkB / AAV / 細胞死 / TrkBシグナル / 神経保護 / 網膜神経節細胞 / 樹状突起 / 軸索再生 / 遺伝子治療 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
緑内障は進行性の視神経軸索障害に起因する神経細胞死と考えられており、一旦変性した神経細胞や軸索を再生させることは現在の治療では不可能である。我々は脳由来神経栄養因子（BDNF）の受容体であるTrkBに着目し、恒常的にBDNF-TrkBシグナル伝達を活性化する活性型TrkBのAAVベクターを作成した。視神経傷害モデルマウスの眼球に投与したところ、傷害部位を超えて多数の再生軸索が視中枢に投射し、僅かながら視機能の回復を見出している。本研究ではこの成果を発展させ、AAV-CA-TrkBベクターが視機能回復を誘導する機序を解明し、緑内障に対する新規遺伝子治療薬を開発する。
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| 研究成果の概要 |
研究代表者らはTrkBシグナルを常時活性化する分子を独自に開発し、AAVを用いた遺伝子治療により、視神経障害モデルおよび正常眼圧緑内障モデルにおいて網膜神経節細胞(RGC)の神経保護および軸索再生を誘導することに成功し、その成果を国際科学雑誌であるmolecular therapyに報告した。また、成熟個体のRGC特異的にTrkBを欠損させると、比較的急速にRGC細胞死が誘導されることを見出した。RGC細胞死に先行して、RGC樹状突起の退縮や網膜機能低下、軸索変性を示唆する所見を得た。さらに、αRGCが最もTrkB欠損による細胞死を引き起こすことを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
TrkB floxマウスにAAV-Creを眼球内投与して、網膜組織中の細胞から内在性の BDNF-TrkBシグナルを消失させたところ、主にRGCの細胞死が誘導されることがわかった。 さらに、RGCの多くのサブタイプで細胞死が生じていたが、ipRGCでは比較的細胞死が抑制されていることが判明した。緑内障マウスの早期作成ができることが示唆され、今後の緑内障の研究に活用することが期待できる。
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