| 研究課題/領域番号 |
22K16985
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分56060:眼科学関連
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| 研究機関 | 公益財団法人東京都医学総合研究所 |
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研究代表者 |
西島 義道 公益財団法人東京都医学総合研究所, 疾患制御研究分野, 研究員 (80909391)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
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| キーワード | 緑内障 / 遺伝子治療 / TrkB / 神経軸索再生 / 神経保護 / 視神経再生 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
緑内障は、網膜神経節細胞が徐々に細胞死を引き起こす進行性の神経変性疾患である。神経細胞死によって低下した視機能の回復は不可能であるため、神経細胞を保護することが重要な課題である。代表者らは、常時活性型の神経栄養因子受容体を独自に開発しており、細胞保護に関与する細胞内シグナルの継続的な増強に成功した。この分子を用いた遺伝子治療では、正常眼圧緑内障モデルマウスにおける神経保護効果を見出している。そこで本研究では、複数の緑内障モデルマウスを用いた治療効果について、視機能検査および病理学的解析の両面から検討する。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、網膜神経細胞(RGC)の保護・再生治療の開発に焦点を当て、脳由来神経栄養因子(BDNF)の受容体であるTrkBを利用した遺伝子治療を通じて、失明からの回復に挑戦している。研究代表者は、研究の過程で、リガンドであるBDNF非依存性に常時活性化が得られるTrkB分子を開発し、その分子を遺伝子治療に応用する方法を試みた。これまでの研究成果にて、独自に開発した活性化TrkB分子を用いた遺伝子治療がマウスのRGCの保護と軸索再生を大幅に促進することを示すことに成功した。遺伝子治療には、網膜神経節細胞に強い感染性を持つアデノ随伴ウィルス（AAV2）を用いた。具体的には、活性化TrkB分子を搭載したAAV2（AAV2-FiTrkB）をマウスの眼球に予め投与することで、視神経損傷後のRGC細胞死が抑制されることをまず確認した。さらに、処置後2週間で切断された軸索が再生し、視交叉に達する約4mm以上の距離まで再生繊維が到達することも見出した。ただし、本来の投射先である上丘およびその他の視覚中枢までの到達はまだ十分でないため、こちらに関しては今後の改善が求められるところである。一方で、軸索を脳内の上丘に投射する直前で切断した場合、再生軸索は適切に上丘に到達することが組織学的解析によって確認することができた。さらに、視機性眼球反応を用いた行動実験により、軸索切断処置によって失明状態になったマウスの視機能が部分的に回復する可能性を示すことに成功した。これらの成果は、国際科学雑誌であるMolecular Therapy誌（2023年3月）に掲載された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究目的であった、活性型TrkB(F-iTrkB)を用いた遺伝子治療によるRGCの再生、また神経保護効果を確認することができ、国際科学雑誌であるMolecular Therapy誌（2023年3月）に掲載された。
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| 今後の研究の推進方策 |
今回の研究で強力な軸索再生効果を確認することができたが、眼球近傍の障害部位から、視覚中枢まで再生軸索を投射することはできなかった。
そのため、今後はより強力な再生効果を有する遺伝子の改変が必要と考えられる。
また、霊長類に対する視神経再生治療効果の確認を行うことで、より実際の治療応用の可能性も模索する。
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