| 研究課題/領域番号 |
22K17016
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分57020:病態系口腔科学関連
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| 研究機関 | 香川大学 |
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研究代表者 |
宮嵜 亮 香川大学, 医学部附属病院, 助教 (10882433)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2024年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 形質細胞様樹状細胞 / シェーグレン症候群 / ファーストインクラス低分子化合物 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
形質細胞様樹状細胞(pDC)の産生するⅠ型インターフェロン(IFN)と自己免疫疾患の病態には関連性がある。申請者の研究グループは、pDCのⅠ型IFN産生メカニズムを解析し、Ⅰ型IFN遺伝子の転写活性化におけるEtsファミリー転写因子Spi-Bの役割を報告した。申請者は、Ewing肉腫の治療薬として開発中の低分子化合物が、Etsドメインを標的とする事に着目し、pDCのⅠ型IFN産生を抑制することを発見した。本研究では、低分子化合物によるpDCのⅠ型IFN産生の抑制メカニズムをより詳細に解明することに加え、低分子化合物がシェーグレン症候群に対する新たな治療手段となり得るか検討する。
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| 研究実績の概要 |
形質細胞様樹状細胞 (pDC)は、微生物あるいは自己の核酸により活性化されると、極めて多 量のI型インターフェロン(IFN)を産生する。このI型IFN産生は、ウイルスなどの感染時に防御 反応として働く一方で、全身性エリテマトーデス(SLE)、およびシェーグレン症候群(SS)などの自己 免疫疾患では病態形成にかかわっている。pDCのI型IFN産生を誘導するメカニズムが明らかに されてきた。Toll様受容体(TLR7, TLR9)が核酸を認識し、その情報が細胞内シグナル伝達分子 (MyD88, IKKαなど)を介し、転写因子(IRF-7, NFATC3)の活性化を誘導することで、I型IFN 遺伝子の転写が始まる。申請者の共同研究者は、pDCに強く発現するEtsファミリー転写因子 Spi-Bが、IRF-7によるI型IFN遺伝子の転写活性化を、相乗的に増強することを明らかにした。 申請者は、Spi-Bによる転写活性の増強メカニズムを詳細 に解析し、Spi-Bと転写コアクチベーターp300の結合が、 転写活性の増強作用に関わることを明らかにした。
in vitroで分化誘導した樹状細胞を用い、TLR7あるいはTLR9刺激を行った時のIFN- α、およびIL-12p40産生が、低分子化合物を含む条件で低 下することを見出している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
低分子化合物によるin vitroでのIFN-α産生抑制は確認できたが、メカニズムについての実験の条件設定に難渋している。
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| 今後の研究の推進方策 |
まずはin vitroでの低分子化合物ののIFN-α産生抑制メカニズムについての実験の条件設定を行う。
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