研究課題/領域番号 |
22K18380
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研究種目 |
挑戦的研究(開拓)
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配分区分 | 基金 |
審査区分 |
中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
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研究機関 | 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構 |
研究代表者 |
星 美奈子 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構, その他部局等, 研究員(副センター長・部長クラス) (30374010)
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研究分担者 |
村松 慎一 自治医科大学, 医学部, 教授 (10239543)
笹原 智也 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構, その他部局等, 研究員(上席・主任研究員クラス) (30735345)
石井 佳誉 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (40799045)
豊島 近 東京大学, 定量生命科学研究所, 特任教授 (70172210)
喜井 勲 信州大学, 学術研究院農学系, 教授 (80401561)
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研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
26,000千円 (直接経費: 20,000千円、間接経費: 6,000千円)
2024年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2023年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
2022年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円)
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キーワード | 神経変性疾患 / 神経細胞死 / 異常凝集体 / アルツハイマー病 / 治療法 |
研究開始時の研究の概要 |
アルツハイマー病は、Aβ由来毒性凝集体が発症トリガーとなるが、毒性凝集体の形成過程は不明で、凝集体を選択的かつ早期に除去する方法はなかった。星らは、Aβが特定の細胞内小器官に運搬される細胞では毒性凝集体ASPDが形成されないことを見出し(星:未発表)、毒性凝集体の選択的除去が重要かつ可能であるとの認識を得た。そこで、低分子化抗体を蛍光標識化しASPDナノセンサーとすることで細胞内ASPD形成過程を解明し、次に、細胞内小器官への局在シグナルを付加し、ASPDを神経内で捕捉し細胞内自己消化(スワイプする)という計画を立案した。これは全く新しい試みであり、挑戦的研究として実施する意義は大きい。
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研究実績の概要 |
アルツハイマー病は、アミロイドβ(Aβ)由来毒性凝集体が発症トリガーとなる。生理的に産生される未凝集Aβには神経保護作用があることが最近解ったが、毒性凝集体の形成過程は不明で、Aβを除去せず凝集体を選択的かつ早期に除去する方法はなかった。星らは、Aβは全神経で産生されるが、AD発症に直結すると考えられる毒性Aβ凝集体「アミロスフェロイド(ASPD)」は興奮性神経細胞でのみ形成されること、Aβがある細胞内小器官に運搬される細胞ではASPDが形成されないことを見出し(星:未発表)、毒性凝集体の選択的除去が重要かつ可能であるとの認識を得た。そこで、抗ASPDヒト化抗体を蛍光標識しASPDナノセンサーとすることで細胞内ASPD形成過程を解明する。次に、同抗体を改変し、ASPDを神経内で捕捉し細胞内自己消化、スワイプするという本共同研究を立案した。この創薬戦略を書いたレビューは、高い評価を得て、British J Pharma 2021年2月号の表紙として採択されるに至った。本提案は全く新しい試みであり、挑戦的研究として実施する意義は大きい。 目的達成のために、初年度は、 (1)ASPD抗体を蛍光標識化し、蛍光ナノセンサーとすることでASPD形成部位を同定する (2)細胞内でASPDを補足し除去出来るスワイプ抗体を設計作製する (3)上記抗体の性能を上げるために、ASPDとASPD抗体の相互作用についてNMRやX線結晶構造解析を用いることで原子レベルでの解明を目指すことを実施した。その結果、神経芽細胞腫において、ASPDを補足することが出来るものを作製することに成功した。現在、初代培養神経細胞を用いてその効果を検証中である。上記のとおり、予定した実験計画を順調に進めることが出来た。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
上記のとおり、予定した計画を順調に進めることに成功した。また、研究の過程で、全く予想外の結果を得て、そこから新しいブレークスルーに繋げることに成功した。知的財産に関わる内容なので具体的な内容には踏み込めないが、細胞内輸送について新しい知見を得て、それを生かしたスワイプ抗体の作出に成功した。
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今後の研究の推進方策 |
(1)今年度作製したASPDナノセンサー、及び、ASPDスワイプ抗体の機能を初代培養神経細胞を用いて検証する。 (2)固体NMR及びX線結晶構造解析を用いて、ASPDとASPD抗体の相互作用について原子レベルでの構造解析を進めていく。この結果を(1)に反映させる。 (3)(1)を評価するためのASPD高発現動物モデルの解析を進め、動物試験の準備を行う。 (4)スワイプ抗体をAAVベクターに載せ替える。 上記を進める。
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