| 研究課題/領域番号 |
22K18392
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| 研究種目 |
挑戦的研究(開拓)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
金田 眞理 大阪大学, 大学院 医学系研究科, 寄附講座教授 (70397644)
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| 研究分担者 |
望月 秀樹 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90230044)
前田 真一郎 大阪大学, 大学院薬学研究科, 講師 (60452398)
小池・熊谷 牧子 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座助教 (30391949)
中村 歩 大阪大学, 医学部附属病院, 薬剤師 (40602686)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
26,000千円 (直接経費: 20,000千円、間接経費: 6,000千円)
2024年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2023年度: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円)
2022年度: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円)
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| キーワード | シロリムス局所外用剤 / 結節性硬化症 / てんかん / 血液脳関門 / 神経の逆行性軸索輸送 / 新規薬剤輸送機構 / 中枢神経病変治療用外用薬 / mTORC1阻害剤 / シロリムス局所外用療法 / シロリムス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
結節性硬化症(TSC)はmTORC1(エムトールC１)の恒常的活性化で、全身に腫瘍やてんかんを発症する遺伝性疾患である。TSCの皮膚病変治療薬である、mTORC1阻害薬シロリムスの塗り薬を使用していた患者の中に、皮膚への少量塗布で血中シロリムス濃度の上昇なく、てんかんが改善する患者が現れた。そこでてんかんを有するTSCのモデルマウスで検討したところ、マウスでも同様の結果が得られた。皮膚塗布により、シロリムスが血液を介さずに、脳へ輸送された可能性が考えられた。本研究ではその機構の解明を行う。
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| 研究成果の概要 |
結節性硬化症(TSC)の皮膚病変の治療薬である、mTORC1阻害薬シロリムスの塗り薬の皮膚への少量塗布で血中シロリムス濃度の上昇なく、てんかんが軽快治癒する患者が現れた。そこで、シロリムスが血液を介さない新規の機構で皮膚から脳へ輸送され、てんかん発作を抑制したと考え、その新規薬剤輸送機構の解明を目指した。
その結果、TSCモデルマウスでも人と同様に、シロリムス塗り薬の皮膚への塗布で、てんかん発作の軽快治癒が認められ、薬剤塗布部の神経切断で、その効果は消失/軽快し、脳中シロリムスの濃度も0になった。以上よりシロリムスは、経神経的な新規の薬剤輸送機構を介して脳に運ばれ効果を発揮した事が確認できた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
薬剤が皮膚から脳へ神経細胞を介して輸送されて作用する報告はない。シロリムスの塗り薬の皮膚への少量塗布で神経の軸索輸送を介した脳への薬剤輸送が可能であれば、皮膚と脳を結ぶ新規の経路の解明が期待できる。他の中枢神経疾患治療薬においても同様の機序が期待でき、中枢薬の開発を阻む血液脳関門を介することなく、副作用の少ない中枢神経病変の治療が可能になるだけでなく、現在病態が不明で確立された有効な治療法のない神経変性疾患や認知症の治療のブレークスルーになり、中枢神経病変の研究や治療法の開発を加速させる事ができる。特に認知症の改善治癒が可能になれば、高齢化社会においては社会経済的にも大きな転換を期待できる。
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