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毒性試験の高感度化・効率化を目指したMITAシステムの構築と実践

研究課題

研究課題/領域番号 22K18425
研究種目

挑戦的研究(開拓)

配分区分基金
審査区分 中区分63:環境解析評価およびその関連分野
研究機関北海道大学

研究代表者

池中 良徳  北海道大学, One Healthリサーチセンター, 教授 (40543509)

研究分担者 野見山 桂  愛媛大学, 沿岸環境科学研究センター, 准教授 (30512686)
新間 秀一  大阪大学, 大学院工学研究科, 准教授 (30515896)
杉尾 翔太  名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (30825344)
石塚 真由美  北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (50332474)
江口 哲史  千葉大学, 予防医学センター, 講師 (70595826)
中山 翔太  北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (90647629)
星 信彦  神戸大学, 農学研究科, 教授 (10209223)
平野 哲史  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (70804590)
研究期間 (年度) 2022-06-30 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
25,740千円 (直接経費: 19,800千円、間接経費: 5,940千円)
2024年度: 8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円)
2023年度: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円)
2022年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円)
キーワードMITAシステム / in vivoイメージング / マイクロCT / 2光子顕微鏡 / メタボローム / イメージング / メタボロミクス / イメージング質量分析計
研究開始時の研究の概要

農薬中毒において、動物実験から推定された健康影響と実際の臨床現場で観察される中毒症状とにはしばしば大きなギャップがある。この原因として、従来型の毒性試験法では検出感度の問題から、その毒性を評価することが困難である事が原因の場合がある。本研究で提案するMITAシステムは、中枢神経の活動や代謝系の観察を、最先端のイメージング技術を用いることにより可視化する。それにより、連続的かつ高感度で、これまで見落とされていたAdverse Effectsを検出する。本システムにより、これまで困難であった連続観察や、最も感受性が高いと考えられる生きた胎児に対する薬剤影響の直接的な観察ができる。

研究実績の概要

従来型の毒性試験法では高感度な検出法が確立されておらず、その毒性を評価することが困難な疾患がその中毒症状の場合がある。本研究で提案するMulti Imaging Toxicity Assay; MITAシステムは、従来まで実験動物の安楽死を必要としていた中枢神経の活動や代謝系の観察を、マイクロCT(コンピュータ断層撮影)やPET-CT、2光子顕微鏡、イメージング質量顕微鏡などのイメージング技術を用いることにより可視化する。それにより、連続的かつ高感度で、これまで見落とされていたAdverse Effectsを検出する。
本年度は、昨年度、CTを用いた解析実施した、有機塩素系農薬の代謝産物であるDDEをモデル化合物とし、主にメタボローム分析を実施し、バイオマーカー探索を実施した。その結果、曝露を反映するメタボロームとして、Glycine, LProline, 9Octadecenoic acid, MannoicAcid, Octanamide, L Arabitol, Ribitolなどが有意に変動しており、バイオマーカー候補として抽出する事が出来た。更に、ネットワーク解析を実施した結果、PPAR alpha遺伝子とこれらのメタボロームは関連しており、PPAR alfaを介してこれらのメタボロームが変動している事を初めて明らかにすることが出来た。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

昨年度は、CTを用いたイメージングを実施し、薬物曝露に伴う肝肥大に対する解析手法の確立を行った。今年度は、メタボローム分析およびネットワーク解析を実施し、薬物曝露に伴うバイオマーカーの探索を実施した。特に、当該研究のメタボローム分析は、3種のプラットフォームを構築した。即ち、1:ノンターゲットメタボローム分析、2:超高感度定量的メタボローム分析、3:Mass Spectrometry Imagingによるイメージングメタボローム分析である。これら、特徴的なメタボロームプラットフォームを構築できたことは今年度の大きな成果である。

今後の研究の推進方策

毒性試験法としては、極めてチャレンジングな、イメージングによる連続観察とメタボロームによるバイオマーカー探索を引き続き実施する。
当該研究により、従来まで実験動物の安楽死を必要としていた中枢神経やエネルギー代謝系の活動の観察を、生きたまま実施可能であり、NOAELレベルの低用量長期曝露が細胞活動にどの様な影響を与えうるのか、可視化する事を目指す。また、本研究により、これまで困難であった投与期間全体を通じた連続観察や、生きた胎児に対する薬剤の直接的なモニタリング手法の確立を目指す。同じ個体を追跡する本手法は、動物愛護の観点から求められる動物数の大幅な削減にも期待できる。バイオマーカー探索について、データ取得法およびデータの解析手法を確立する。

報告書

(3件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 審査結果の所見   実施状況報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 4件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 7件、 招待講演 7件) 学会・シンポジウム開催 (3件)

  • [国際共同研究] North-West University(南アフリカ)

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [国際共同研究] KNUST(ガーナ)

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Status Report on Neonicotinoid Pollution in Japan: Emphasis on Human, Animal, and Environmental Health2023

    • 著者名/発表者名
      NIMAKO Collins、NAKAYAMA Shouta M. M.、YOHANNES Yared Beyene、IKENAKA Yoshinori、ISHIZUKA Mayumi
    • 雑誌名

      Environmental Monitoring and Contaminants Research

      巻: 3 号: 0 ページ: 69-91

    • DOI

      10.5985/emcr.20230004

    • ISSN
      2435-7685
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Effects of Diazinon Exposure on Urinary Shedding of Leptospira interrogans Serogroup Hebdomadis in Mice2023

    • 著者名/発表者名
      Shinya So、Muthusinghe Devinda S.、Koizumi Nobuo、Yoshimatsu Kumiko、Nakayama Shouta M. M.、Ishizuka Mayumi、Ikenaka Yoshinori
    • 雑誌名

      Toxics

      巻: 11 号: 4 ページ: 361-361

    • DOI

      10.3390/toxics11040361

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Investigation of dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) on xenobiotic enzyme disruption and metabolomic bile acid biosynthesis in DDT-sprayed areas using wild rats2023

    • 著者名/発表者名
      MOTOHIRA Kodai、YOHANNES Yared Beyene、IKENAKA Yoshinori、EGUCHI Akifumi、NAKAYAMA Shouta MM、WEPENER Victor、SMIT Nico J、VAN VUREN Johan HJ、ISHIZUKA Mayumi
    • 雑誌名

      The Journal of Veterinary Medical Science

      巻: 85 号: 2 ページ: 236-243

    • DOI

      10.1292/jvms.22-0490

    • ISSN
      0916-7250, 1347-7439
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Characteristics of cytochrome P450-dependent metabolism against acetamiprid in the musk shrew (Suncus murinus)2023

    • 著者名/発表者名
      Shinya So、Kawai Yusuke、Kondo Mitsuki、Nakayama Shouta M.M.、Ishizuka Mayumi、Ikenaka Yoshinori
    • 雑誌名

      Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology and Pharmacology

      巻: 265 ページ: 109537-109537

    • DOI

      10.1016/j.cbpc.2022.109537

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Detection of Changes in Monoamine Neurotransmitters by the Neonicotinoid Pesticide Imidacloprid Using Mass Spectrometry2022

    • 著者名/発表者名
      Hirai Anri、Yamazaki Ryo、Kobayashi Atsushi、Kimura Takashi、Nomiyama Kei、Shimma Shuichi、Nakayama Shouta M. M.、Ishizuka Mayumi、Ikenaka Yoshinori
    • 雑誌名

      Toxics

      巻: 10 号: 11 ページ: 696-696

    • DOI

      10.3390/toxics10110696

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Ca2+ imaging with two-photon microscopy to detect the disruption of brain function in mice administered neonicotinoid insecticides2022

    • 著者名/発表者名
      Hirai Anri、Sugio Shouta、Nimako Collins、Nakayama Shouta M. M.、Kato Keisuke、Takahashi Keisuke、Arizono Koji、Hirano Tetsushi、Hoshi Nobuhiko、Fujioka Kazutoshi、Taira Kumiko、Ishizuka Mayumi、Wake Hiroaki、Ikenaka Yoshinori
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 12 号: 1 ページ: 5114-5114

    • DOI

      10.1038/s41598-022-09038-7

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] ネオニコチノイド誘発性不安様行動における脳内モノアミンの関与2023

    • 著者名/発表者名
      平井杏梨, Yared Beyene Yohannes, Collins Nimako, 丹場舞, 野見山桂, 江口哲史, 星信彦, 平野哲史, 中山翔太, 石塚真由美, 池中良徳
    • 学会等名
      第36回 北海道薬物作用談話会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Current Status of Human Exposures to Neonicotinoid Insecticides in Africa; the Ghanaian case study2023

    • 著者名/発表者名
      Collins NIMAKO, Yoshinori IKENAKA, Nathaniel OWUSU BOADI, Osei AKOTO, Yared BEYENE, Emmanuel OGBOMIDA, Shouta M.M. NAKAYAMA, Mayumi ISHIZUKA
    • 学会等名
      7th International Chemical Hazard Symposium
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Toxicity assesment of neonicotinoid-exposed mice using mass spectrometry2023

    • 著者名/発表者名
      Tomoya Koike, Anri Hirai, Kei Nomiyama, Akifumi Eguchi, Nobuhiko Hoshi, Tetsushi Hirano, Collins Nimako, Yared Beyene, Mai Tamba, Shouta M.M. Nakayama , Mayumi Ishizuka, Yoshinori Ikenaka
    • 学会等名
      7th International Chemical Hazard Symposium
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Anxiety-like behavior induced by neonicotinoids and monoamines in the brain2023

    • 著者名/発表者名
      Anri Hirai, Chitoku Toda, Yared Beyene Yohannes, Nimako Collins, Mai Tamba, Kei Nomiyama, Akifumi Eguchi, Nobuhiko Hoshi, Tetsushi Hirano, Shouta M.M. Nakayama, Mayumi Ishizuka, Yoshinori Ikenaka
    • 学会等名
      7th International Chemical Hazard Symposium
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Evaluation of a highly sensitive analytical method for monoamine neurotransmitters using mass spectrometry ~Evaluation of neurotoxicity of neonicotinoid insecticides~2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshinori Ikenaka, Anri Hirai, Ryo Yamazaki, Atsushi Kobayashi, Takashi Kimura, Kei Nomiyama, Shuuichi Shimma, Shouta M.M. Nakayama, Mayumi Ishizuka
    • 学会等名
      8th One Health Lecture Series: Enhance Scientific Collaboration for Healthier Society
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Sensitive Detection of Activity Changes in the brain by the Neonicotinoids2023

    • 著者名/発表者名
      Anri Hirai, Shouta Sugio, Kei Nomiyama, Shuuichi Shimma, Tetsushi Hirano, Shouta M.M. Nakayama, Mayumi Ishizuka, Hiroaki Wake, Yoshinori Ikenaka
    • 学会等名
      6th International Chemical Hazard Symposium & 6th Symposium of Japan Society for Environmental Chemistry
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Evaluation of the effects of DDT using rats from three generations in vivo experiment based on DDT-sprayed areas2023

    • 著者名/発表者名
      Kodai Motohira, Yared Beyene Yohannes, Genya Shimbo, Yuki Mizuno, Shouta Nakayama, Mayumi Ishizuka, Yoshinori Ikenaka
    • 学会等名
      1st AJ-CORE/ToRePs Symposium
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] The evaluation of hepatomegaly induced by phenobarbital using micro computed tomography (CT) and multiomic analysis comparing with the classical methods2023

    • 著者名/発表者名
      Kodai Motohira, Genya Shimbo, Akifumi Eguchi, Yuki Mizuno, Yared Beyene Yohannes, Shouta Nakayama, Mayumi Ishizuka, Yoshinori Ikenaka
    • 学会等名
      6th International Chemical Hazard Symposium & 6th Symposium of Japan Society for Environmental Chemistry
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 殺虫剤の安全性評価のための高感度・高精度な神経毒性検出法の開発2022

    • 著者名/発表者名
      池中良徳
    • 学会等名
      環境化学物質3学会合同大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 質量分析を用いたモノアミン神経伝達物質の高感度検出2022

    • 著者名/発表者名
      平井杏梨、山崎凌、小林篤史、木村享史、野見山桂、新間秀一、中山翔太、石塚真由美、池中良徳
    • 学会等名
      環境化学物質3学会合同大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会・シンポジウム開催] 7th International Chemical Hazard Symposium & 6th Symposium of Japan Society for Environmental Chemistry2023

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会・シンポジウム開催] 6th International Chemical Hazard Symposium & 6th Symposium of Japan Society for Environmental Chemistry2023

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会・シンポジウム開催] 1st AJ-CORE/ToRePs Symposium2023

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-07-05   更新日: 2024-12-25  

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