| 研究課題/領域番号 |
22K18425
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| 研究種目 |
挑戦的研究(開拓)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分63:環境解析評価およびその関連分野
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
池中 良徳 北海道大学, One Healthリサーチセンター, 教授 (40543509)
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| 研究分担者 |
野見山 桂 愛媛大学, 沿岸環境科学研究センター, 准教授 (30512686)
新間 秀一 大阪大学, 大学院工学研究科, 准教授 (30515896)
杉尾 翔太 名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (30825344)
石塚 真由美 北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (50332474)
江口 哲史 千葉大学, 予防医学センター, 講師 (70595826)
中山 翔太 北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (90647629)
星 信彦 神戸大学, 農学研究科, 名誉教授 (10209223)
平野 哲史 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (70804590)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
25,740千円 (直接経費: 19,800千円、間接経費: 5,940千円)
2024年度: 8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円)
2023年度: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円)
2022年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円)
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| キーワード | MITAシステム / in vivoイメージング / マイクロCT / 2光子顕微鏡 / メタボローム / ２光子顕微鏡 / イメージング / メタボロミクス / イメージング質量分析計 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
農薬中毒において、動物実験から推定された健康影響と実際の臨床現場で観察される中毒症状とにはしばしば大きなギャップがある。この原因として、従来型の毒性試験法では検出感度の問題から、その毒性を評価することが困難である事が原因の場合がある。本研究で提案するMITAシステムは、中枢神経の活動や代謝系の観察を、最先端のイメージング技術を用いることにより可視化する。それにより、連続的かつ高感度で、これまで見落とされていたAdverse Effectsを検出する。本システムにより、これまで困難であった連続観察や、最も感受性が高いと考えられる生きた胎児に対する薬剤影響の直接的な観察ができる。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、化学物質による「シグナル毒性」に着目し、従来の毒性試験では検出が困難であった脳機能ネットワークや代謝経路の攪乱を、高感度かつ連続的に検出・定量する新たな毒性評価手法として、MITA（Multi Imaging Toxicity Assay）システムの構築と実証に取り組んだ。
研究期間を通じて、マイクロCT・PET-CT・二光子顕微鏡などのライブイメージング技術を活用し、個体内での臓器機能や代謝異常を非侵襲的かつ時系列で観察可能な環境を整備した。さらに、Mass Spectrometry Imaging（iMET）やLC/Q-TOF/MSによるノンターゲット・超高感度定量・イメージング型の3種のメタボロミクス解析を統合し、表現型変化を代謝レベルで定量的に捉える体制を構築した。
モデル化合物としてDDEを用いた検証実験では、脳を含む各臓器でのメタボライト変動を解析し、Glycine、L-Proline、9-Octadecenoic acidなどの有意変動物質を同定。PPARα経路との関連が示唆され、脂質代謝の攪乱がシグナル毒性の一因である可能性が明らかとなった。さらに、Agilent 6546 LC/Q-TOF/MSの導入により、用量依存性や組織特異性を含むバイオマーカープロファイルの信頼性が向上した。
最終年度にはMITAシステムを統合運用し、化学物質曝露による中枢および代謝系の影響を、ライブイメージングとメタボロームの双方から多層的に評価することに成功。得られた多次元データを用いた機械学習解析により、Adverse Outcome Pathway（AOP）に基づく毒性パターンのグルーピングにも着手した。
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