| 研究課題/領域番号 |
22K18435
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| 研究種目 |
挑戦的研究(開拓)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分90:人間医工学およびその関連分野
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
松元 慎吾 北海道大学, 情報科学研究院, 准教授 (90741041)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
26,000千円 (直接経費: 20,000千円、間接経費: 6,000千円)
2024年度: 9,750千円 (直接経費: 7,500千円、間接経費: 2,250千円)
2023年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円)
2022年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
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| キーワード | 感染後遺障害 / パラ水素誘起偏極 / 分子イメージング / 超偏極13C MRI / 代謝 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
新型コロナ禍において、感染症寛解後も持続する嗅覚や味覚の消失、うつ病・不安障害、心筋炎など感染後遺障害が社会問題となっているが、後遺障害に特異的な生化学マーカーや画像所見は確立されていない。本課題では、1) 13C標識ピルビン酸を代謝トレーサーに用いるミトコンドリア代謝変容と、2) 13C標識フマル酸を用いる局所炎症に伴う細胞死を、超高感度13C MRIにより特異的に検出することで、感染症が寛解した後も組織に残る後遺障害を非侵襲的に可視化する分子イメージング技術を実現し、感染後遺障害の機序解明と治療加入の評価に繋げる。
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| 研究実績の概要 |
新型コロナ禍において、“持続する嗅覚・味覚障害、心筋炎、うつ病・不安障害”が社会問題となっているが、組織における感染後遺障害の診断法は確立されていない。本課題では、ミトコンドリア代謝変容と局所炎症に伴う細胞死を、超高感度13C 核磁気共鳴画像（MRI）により特異的に検出することで、組織に残る感染後遺障害を非侵襲的に可視化する分子イメージング技術の確立を目指し、研究を進めている。
初年度である令和４年度は、まず擬感染症モデルにおいても後遺障害が起きるのかを検証した。血中の炎症性サイトカイン濃度は発症3日でピークに達し、２週、４週後では正常値に戻ったのに対し、脳と肝臓では２週以降も持続する代謝マーカーの変容が確認された。一方、心臓ではLDH-Aが若干上昇するものの２週以降にも顕著に持続するバイオマーカーは無かった。脳のドーパミン神経の活性マーカーが２週後以降も減少が見られたことから、うつや不安障害の評価指標として夜間の活動量を計測・解析するシステムを構築した。後遺障害モデルの確認と並行して、脳の超偏極13C MRI代謝イメージングの高感度&高分解能化を目指し、マウス頭部測定用1H/13C RFコイルの作成およびテンソル分解・低ランク近似によるノイズ除去と撮像中の超偏極信号の減衰を補正するk空間フィルタを組みあせた複合画像処理の開発を進め、従来よりも3-5分の１の低い代謝物濃度もしくは信号雑音比においても、2mmの空間分解能でマウス頭部の3D（2D空間+代謝スペクトル）の超偏極13C MRIが撮像可能であることを確認した。同一個体で超偏極13C MRIとPET/SPECT画像を取得し、多変量画像解析を行うことを指向し、両者の画像融合システムを構築した。これらの研究成果の一部は、令和５年６月末を目処に論文投稿すると共に、９月の国際学会および国内学会での発表を予定している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
初年度では、まず擬感染症モデルにおいても後遺障害が起きるのかを検証した。血中の炎症性サイトカイン濃度と脳、肝臓、心臓における代謝変容マーカーの発現レベルを測定したところ、血中の炎症性サイトカイン濃度は発症3日でピークに達し、２週、４週後では正常値に戻ったのに対し、脳や肝臓ではLDH-Aやp-s6などの代謝変容マーカーが２週後以降においても持続して観測され、擬感染モデルにおいても後遺障害が誘導されることを確認した。また、脳組織の特定の領域においてドーパミン神経の活性マーカーの優位な低下が２週後以降も持続することを確認した。ドーパミン神経の活性低下はうつや不安障害との関連が示唆されることから、夜間のマウスを赤外線カメラで撮像し、動画から精神症状の指標となる活動量を解析するプログラムを作成した。
後遺障害モデルの確認と並行して、脳の超偏極13C MRI代謝イメージングの高感度&高分解能化を目指し、マウス頭部測定用1H/13C RFコイルの作成およびテンソル分解・低ランク近似によるノイズ除去と撮像中の超偏極信号の減衰を補正するk空間フィルタを組みあせた複合画像処理の開発を進めた。これらの組み合わせにより、従来の3-5分の1の低い代謝物濃度もしくは信号雑音比であっても、2mmの空間分解能でマウス脳の超偏極13Cピルビン酸の代謝イメージングが取得できるようになった。また、超偏極13C MRI代謝イメージング撮像後に、18F-FDG-PETなどの核医学検査も同一個体で実施し、両画像を融合したマルチイメージ解析からより包括的に後遺障害を評価するシステムの構築を進めた。この融合画像により、超偏極13C MRIと既存の核医学検査技術の比較や、多変量画像解析による診断能の向上が直接的に検証できることが期待される。
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| 今後の研究の推進方策 |
常温・低磁場核偏極型の13C励起装置においては、更なる性能向上を目指し、磁気シール内に新たな磁場勾配コイルを追加し、分極移動の最初のプロセスである非断熱的な磁場変化速度の改善による13C偏極率の改善を試みる。その一方で、現行のサードアーム法と呼ばれる励起法とは全く異なる水系の化学反応を用いて、より安全かつ高い13C偏極率が得られる超偏極13Cピルビン酸の製造法の開発についても継続して研究開発を進め、プロジェクト終了時までの技術確立と特許出願を目指す。
超偏極13C MRIの高速かつ高空間分解能化に繋がるDixon-IDELA型の撮像シーケンスについては、先行プロジェクトの中で４代謝物の同時分離画像化を数値ファントムでは検証済みであり、これに初年度で新たに確立したテンソル分解と超偏極信号減衰の補正フィルタの複合画像処理を組み合わせることで、高速・高分解能と高感度化を同時に実現可能か検証し、そのための画再構成パラメータの最適化を行う。
感染後遺障害モデルについては、代謝マーカーから後遺障害が示唆された脳と肝臓においては、現状の空間分解能2mmの撮像条件で超偏極13Cピルビン酸のMRI代謝イメージングを実施し、後遺障害の生化学マーカーや活動量などの精神症状の評価指標との相関性を検証する。血中の炎症性サイトカイン濃度が正常化した後はLDH-Aが若干上昇するものの、どの代謝マーカーにも顕著な変化が見られなかった心臓については、他のバイオマーカーを探索するとともに、細菌感染のモデルであるLDS投与についても同様の後遺障害と見られる持続するバイオマーカーの変化がみられるか検証する。並行して、超偏極13C MRIとPET/SPECTの融合画像システムの確立も進め、臨床で汎用の18F-FDG-PETやGa67-SPECTとの検出能比較や相関性を検証する。
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