新規リン脂質の網羅的な探索とその分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 22K19287
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分43:分子レベルから細胞レベルの生物学およびその関連分野
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 長谷川 純矢 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (00533788)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: リン脂質 / 質量分析

研究開始時の研究の概要

リン脂質は、細胞膜の主要構成分子として膜の形態変化や構造維持に重要である。リン脂質を特徴付ける極性基の種類は極めて限局的で、コリンやセリン等わずか5種類しか知られていない。申請者は、これまで培ってきたリン脂質の知識・技術と、独自に保有している脂質に特化した最新鋭の質量分析装置を駆使することで、すでに新規リン脂質を4つ同定している。本申請課題は、申請者が考案した独自の手法で、新規極性基を持つリン脂質を包括的に見出し、それらリン脂質群の生理機能解明を目的とする。脂質生物学分野で新しい領域を切り開く挑戦的な研究である。

研究成果の概要

リン脂質はグリセロール骨格のsn-1,2位にそれぞれ脂肪酸を有し、sn-3位に特徴的な極性基を持つ。リン脂質の極性基の種類は極めて限局的で、コリンやセリン等わずか5種類しか知られていない。その原因として、脂質は遺伝子にコードされていないため、シークエンス技術が飛躍的に進歩
した昨今でも、未知の脂質の探索は容易ではないことが挙げられる。申請者は、独自の手法によりすでに新規リン脂質を4つ同定している。本研究期間内で、新規リン脂質のさらなる同定を試んだが、現在のところ検討段階でまだ実施には至っていない。今後、新規脂質の同定とともに、それら脂質の機能解明に拍車をかける。

研究成果の学術的意義や社会的意義

リン脂質は細胞膜を構成する主要因子であり、細胞・オルガネラの形や固さを制御しているだけでなく、膜を起点とした様々シグナル伝達に寄与している。細胞内外で多彩な機能を担っているリン脂質だが、その特徴的な極性基に関して、わずか数種類しか知られていない。申請者は、細胞は多くの種類の極性基を持つリン脂質が存在するはずと想定し、質量分析技術を利用した新規リン脂質の探索を開始した。その結果、幾つかの新規リン脂質を発見できた。この発見により、遺伝子・タンパク質から解析不可能だった、新しい生理現象の解明に繋がるだけでなく、脂質の変化により引き起こされる各種疾患発症機構の解明並びにその創薬標的の提示に貢献できる。

研究成果

• [国際共同研究] University of Michigan(米国)
• [雑誌論文] Attenuated cerebellar phenotypes in Inpp4a truncation mutants with preserved phosphatase activity. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tran DM, Yoshioka N, Bizen N, Mori-Ochiai Y, Yano M, Yanai S, Hasegawa J, Miyashita S, Hoshino M, Sasaki J, Sasaki T, Takebayashi H
  • 雑誌名: Dis Model Mech 巻: 16 号: 7 ページ: 192-206
  • DOI: 10.1242/dmm.050169
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of the ESCRT pathway and multivesicular bodies accelerates degradation of proteins associated with neurodegeneration (2023)
  • 著者名/発表者名: Benyair Ron、Panapakkam Giridharan Sai Srinivas、Rivero-R?os Pilar、Hasegawa Junya、Bristow Emily、Eskelinen Eeva-Liisa、Shmueli Merav D、Fishbain-Yoskovitz Vered、Merbl Yifat、Sharkey Lisa M、Paulson Henry L.、Hanson Phyllis I、Patnaik Samarjit、Al-Ramahi Ismael、Botas Juan、Marugan Juan、Weisman Lois S.
  • 雑誌名: Autophagy Reports 巻: 2 号: 1 ページ: 2166722-2166722
  • DOI: 10.1080/27694127.2023.2166722
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A mass spectrometric method for in-depth profiling of phosphoinositide regioisomers and their diseaseassociated regulation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Morioka S, Nakanishi H, Yamamoto T, Hasegawa J, Tokuda E, Hikita T, Sakihara T, Kugii Y, Oneyama C, Yamazaki M, Suzuki A, Sasaki J, Sasaki T.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13(1) 号: 1 ページ: 83-83
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27648-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PP2A-dependent TFEB activation is blocked by PIKfyve-induced mTORC1 activity (2022)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Junya、Tokuda Emi、Yao Yao、Sasaki Takehiko、Inoki Ken、Weisman Lois S.
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 巻: 33 号: 3
  • DOI: 10.1091/mbc.e21-06-0309
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Plasma membrane phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate is critical for determination of epithelial characteristics (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaori Kanemaru, Makoto Shimozawa, Manabu Kitamata, Rikuto Furuishi, Hinako Kayano, Yui Sukawa, Yuuki Chiba, Takatsugu Fukuyama, Junya Hasegawa, Hiroki Nakanishi, Takuma Kishimoto, Kazuya Tsujita, Kazuma Tanaka, Toshiki Itoh, Junko Sasaki, Takehiko Sasaki, Kiyoko Fukami, Yoshikazu Nakamura
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: － 号: 1 ページ: 2347-2347
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30061-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] イノシトールリン脂質が制御する老化メカニズムの解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 長谷川純矢、佐々木純子、佐々木雄彦
  • 学会等名: 第65回日本脂質生化学会