| 研究課題/領域番号 |
22K19321
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分44:細胞レベルから個体レベルの生物学およびその関連分野
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| 研究機関 | 岩手大学 |
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研究代表者 |
宮崎 雅雄 岩手大学, 農学部, 教授 (20392144)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2024年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2023年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | ネコ / 高コレステロール血症 / メバロン酸経路 / アミノ酸 / 代謝 / コレステロール / フェリニン / トランスジェニックマウス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
完全肉食に進化したネコは、高脂肪食を毎日食べ続けても高コレステロール血症にならず健康を保持できる。申請者は先行研究でコレステロール生合成を抑制する新規代謝経路を発見した。これはコレステロールの原料をフェリニンというアミノ酸に代謝して尿に排泄する経路であり、ネコはフェリニン生成量を増やすことでコレステロール生成量を抑制して高コレステロール血症を防いでいた。本研究ではなぜネコだけコレステロール生合成の原料を積極的にフェリニンに代謝できるのか、分子機構の解明に挑み、ネコ以外の動物でもコレステロールの原料の大部分をフェリニンとして尿に排泄すれば高コレステロール血症を防げるか検証する。
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| 研究実績の概要 |
申請者は、完全肉食に進化したネコの代謝機構の研究から、これまで動物で見逃されていたコレステロール生合成を抑制する新たな脂質代謝経路（フェリニン経路）を発見することができた。これはコレステロール生合成の原料である化合物をフェリニンというアミノ酸に代謝して尿に排泄する経路である。ネコはフェリニンに代謝するDMAPPを増やすことでコレステロール生成量を著しく減少して、高コレステロール血症を防いでいることが分かった。今年度は、なぜネコがコレステロール生合成の原料を積極的にフェリニンに代謝できるのか、その分子機構の解明に取り組んだ。具体的には、DMAPPを積極的に脱リン酸化するフェリニン経路亢進の分子機構について解析を行った。大腸菌でDMAPPを脱リン酸化する酵素が報告されていたので、そのファミリーに属するタンパク質をネコで探索したら２０種類以上あった。そこで以下の方法で候補遺伝子を探索した。フェリニン排泄量には性差があり、雄ネコは雌ネコの5倍程度フェリニン生成量が高い。マウスでも同様の性差があり、雌マウスにテストステロンを投与すると雄レベルまでフェリニン排泄量が上昇する。これらの知見を手掛かりに、オスネコ、メスネコ、メスマウス、テストステロン投与メスマウスの肝臓からRNAを抽出してトランスクリプトーム解析を行った。その結果より脱リン酸化酵素候補遺伝子群の遺伝子発現量をプロファイリングして、オスネコやテストステロン投与マウスで発現量が高い遺伝子を絞り込み培養細胞で発現実験を行った。結果、候補遺伝子の一つに脱リン酸化を更新させる活性が認められた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
フェリニン経路の亢進には、DMAPPを脱リン酸化する反応が重要だが、今年度は脱リン酸化酵素の候補遺伝子を特定することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
フェリニン経路が亢進する遺伝子改変マウスを作成し表現型を解析する。フェリニン経路を亢進させる遺伝子を肝臓特異的に高発現するトランスジェニックマウスを作成し、尿中フェリニン代謝物排泄量が、体重あたりで換算したときネコレベルまで増加するか検証する。ネコ型マウスが作成できたら高脂肪食の給餌を続け、血中および肝臓中コレステロール値をモニターしながら、高コレステロール血症を予防できるか、また肥満や脂肪肝など病理所見の有無も検証する。
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