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ALSモデルカニクイザルを用いた超早期病態解明および治療戦略構築

研究課題

研究課題/領域番号 22K19359
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
審査区分 中区分46:神経科学およびその関連分野
研究機関滋賀医科大学

研究代表者

等 誠司  滋賀医科大学, 医学部, 教授 (70300895)

研究分担者 漆谷 真  滋賀医科大学, 医学部, 教授 (60332326)
小林 憲太  生理学研究所, 行動・代謝分子解析センター, 准教授 (70315662)
研究期間 (年度) 2022-06-30 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2023年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
キーワードカニクイザル / 筋萎縮性側索硬化症 / トランスジェニックサル / ノックアウトサル / FUS遺伝子 / レンチウイルス
研究開始時の研究の概要

RNA結合機能を持つFused in sarcoma(FUS)遺伝子は、家族性筋萎縮性側索硬化症(ALS)の原因遺伝子の1つである。先端的遺伝子改変技術を用いてFUS遺伝子を改変することで、ALSモデルカニクイザルの作出を行う。ヒトでは解析不可能な発症超早期や未発症時期の運動ニューロンを用いたトランスクリプトーム・プロテオーム解析を行い、ALSの超早期病態を明らかにした上で、ウイルスベクターなどを用いてその病態を是正するような新規治療法の開発を行う。

研究実績の概要

筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis: ALS)は運動ニューロンが選択的に変性・脱落する進行性の神経難病で、根本的治療法が存在しないため、患者の多くは数年で死に至る。我が国では約9000人のALS患者が存在すると言われ、その約1割は家族性と考えられている。家族性ALS責任遺伝子の1つであるFused in sarcoma(FUS)遺伝子に変異をもつALS患者は、若齢発症が特徴で進行が速いケースが多い。本研究は、ヒトと同じ運動神経系の構造をもつ旧世界ザルの1種であるカニクイザルを用いてALSモデルサルを作製し、ヒトでは解析不可能な発症超早期や未発症時期の運動ニューロンの病態を明らかにし、ALS発症超初期の病態に基づく新規診断・治療法の開発を目指す。
これまでに、若年発症急速進行性のALSを引き起こすヒトFUS-P525L変異遺伝子をカニクイザル受精卵に導入したトランスジェニックカニクイザルの作出に成功している。令和5年度は最初に作出したヒトFUS-P525LトランスジェニックカニクイザルからBリンパ球を採取し、EBウイルスに感染させることで不死化Bリンパ球を作成した。ドキシサイクリンによるトランスジーン誘導を確認するとともに、発現変動する遺伝子の同定を進めている。一方、エクソン14を欠失するFUS-G466VfsX14と同様の効果を生む遺伝子改変サルの作出にも成功したが、幼若霊長類に対する倫理規定により侵襲的検査はまだ行えないので、運動機能などの表現型の有無を観察中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究計画通り、ヒトFUS-P525L変異遺伝子を導入したトランスジェニックカニクイザルとともに、FUS遺伝子エクソン14欠失ノックアウトサルの作出に成功したので、順調に進展している。

今後の研究の推進方策

ヒトFUS-P525L変異遺伝子を導入したトランスジェニックカニクイザルでは、さまざまな処置が可能となる満3歳以降に変異遺伝子発現を誘導するドキシサイクリンの投与を開始し、MRIなどの検査を経時的に行いながら表現型を観察する。令和4年度に作製したFUS遺伝子エクソン14欠失ノックアウトサルについても、同様に表現型の観察を継続する。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 3件)

  • [雑誌論文] Editorial: Advances in adult neurogenesis2024

    • 著者名/発表者名
      Hitoshi S., Mandyam C.D., Shetty A.K.
    • 雑誌名

      Frontiers in Neuroscience

      巻: 17 ページ: 1307844-1307844

    • DOI

      10.3389/fnins.2023.1307844

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Depletion of transit amplifying cells in the adult brain does not affect quiescent neural stem cell pool size2023

    • 著者名/発表者名
      Zaki Z.M.M., Kuroda A., Morimura N., Hayashi Y., Hitoshi S.
    • 雑誌名

      The Journal of Physiological Sciences

      巻: 73 号: 1 ページ: 19-19

    • DOI

      10.1186/s12576-023-00876-2

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Functional role of a synaptic adhesion-like molecule, LRFN2, in gliomagenesis.2024

    • 著者名/発表者名
      Yoshizawa T, Daun K, Fukami T, Morimura N, Hitoshi S
    • 学会等名
      第101回日本生理学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Krüppel-like factors 4 and 5 have opposing effects on the determination of neural precursor cell fate in the developing mammalian brain.2023

    • 著者名/発表者名
      Hitoshi S, Fuchigami T, Hayashi Y, Zaki ZMM, Kuroda A, Morimura N, Go Y, Azami T, Ema M
    • 学会等名
      International Society for Neurochemistry-European Society for Neurochemistry
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Expression and malignant role of an extracellular matrix integrin a8b1 ligand, POEM/NPNT in glioblastoma.2023

    • 著者名/発表者名
      Morimura N, Daun KAK, Igarashi Y, Fukami T, Hitoshi S
    • 学会等名
      International Society for Neurochemistry-European Society for Neurochemistry
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Abnormal development of cortex and behavior induced by deficit of fucosylation of glycan.2023

    • 著者名/発表者名
      Abdullah A, Hayashi Y, Morimura N, Kumar A, Ikenaka K, Togayachi A, Narimatsu H, Hitoshi S
    • 学会等名
      Asia-Pacific Society for Neurochemistry
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] POEM/NPNTはグリオブラストーマの新規悪性化因子である2023

    • 著者名/発表者名
      五十嵐 唯, Kenny Daun, 深見 忠輝, 山田 篤, 上條 竜太郎, 等 誠司, 守村 直子
    • 学会等名
      第46回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2022-07-05   更新日: 2024-12-25  

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