| 研究課題/領域番号 |
22K19366
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分46:神経科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 国立遺伝学研究所 |
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研究代表者 |
浅川 和秀 国立遺伝学研究所, 遺伝形質研究系, 特命准教授 (30515664)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2023年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2022年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
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| キーワード | ALS / 解糖系 / TDP-43 / 運動ニューロン / ATP / ミトコンドリア / ピルビン酸 / 乳酸 / 神経変性 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
神経変性疾患の一つである筋萎縮性側索硬化症（ALS）では、脳からの運動指令を筋肉に伝達する神経細胞（運動ニューロン）が変性によって失われる。ほとんど全てのALSでは、RNA/DNA結合タンパク質TDP-43が異常な凝集体を形成することが知られているが、我々は、熱帯魚ゼブラフィッシュの運動ニューロンのTDP-43の機能に異常が起こると、細胞内のATPのレベルが低下することを見出した。本研究では、細胞内ATPの供給路の一つである解糖系を活性化させて細胞内ATPレベルを上昇させることで、TDP-43の細胞毒性を緩和できるかを検証し、新たなALS治療戦略としての解糖系の可能性を探求する。
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| 研究成果の概要 |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、運動ニューロンの変性が原因で全身の筋力が致死的に衰退する難病である。我々は、ALSの運動ニューロンに異常な凝集体を形成するRNA/DNA結合タンパク質TDP-43に注目し、熱帯魚ゼブラフィッシュのTDP-43機能に摂動を加えると、運動ニューロンの細胞内ATPレベルが著しく低下することを見出した。この研究では、主要な細胞内ATP供給経路の1つである解糖系を操作することで、運動ニューロンの細胞内ATPレベルを上昇させる新しい遺伝学的手法を開発し、TDP-43異常に起因する運動ニューロンのATPレベルを部分的に回復させることに成功した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ALSに対する効果的な治療法は、現在のところ非常に限られており、治癒はない。本研究は、生体内の運動ニューロンを直接的に観察できる利点を持った熱帯魚ゼブラフィッシュをモデルに用いて、運動ニューロンの細胞内エネルギー代謝状態の研究を実施した。その結果、TDP-43の機能異常に起因するATPレベルの低下を、解糖系の特定の遺伝子の機能操作によってレスキューできることを実証した。この成果は、新たなALSの治療戦略の構築に貢献する可能性がある。
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