| 研究課題/領域番号 |
22K19368
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分47:薬学およびその関連分野
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
青木 重樹 千葉大学, 大学院薬学研究院, 講師 (30728366)
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| 研究分担者 |
梅澤 啓太郎 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (30505764)
水野 忠快 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (90736050)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
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| キーワード | がんヘテロジェナイティ / 分子標的薬 / 代謝リプログラミング / ミトコンドリア / チロシンキナーゼ阻害薬 / がん / 細胞間コミュニケーション / 治療抵抗性 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
がんの分子標的薬は副作用が少なく劇的な治療成績を収めているのは事実だが、多くの症例において1年以内に耐性を獲得する。耐性化の原因として、腫瘍内の不均一性が挙げられ、特に、初期治療に抵抗性を示す“寛容性”の細胞が後天的に耐性を獲得することが問題と考えている。また、寛容性細胞を中心に腫瘍全体が抵抗性を示すことを見出しており、そのような集団形成ががんの治療抵抗性を生んでいると思われる。本研究では、いかに治療抵抗性のがん細胞集団が形成されていくかを数理的な解析も交えて明らかとすることを目的とし、次世代のがん治療戦略へ繋げる。
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| 研究実績の概要 |
腫瘍にはその不均一性が存在し、EGFR変異陽性肺腺がんにおいては、HER2やMET等を介した副次的生存経路の活性化やT790M変異により分子標的薬に対して耐性を示す細胞が、治療を行う前の腫瘍内に既に存在することが示されている。このような初期的な薬物治療に抵抗性を持つ細胞は寛容性細胞と呼ばれ、長期的な治療を行ううえでの耐性細胞の供給源となっている。よって、がん細胞集団における寛容性細胞の理解とそこを標的とした治療戦略の立案が必要である。本研究では、腫瘍内不均一性に着目し、単細胞由来クローンの取得から寛容性細胞の代謝的特徴を明らかとし、分子標的薬に対する治療効果を高める戦略の立案を目的としている。
特に上記肺がん細胞において、分子標的薬の曝露時にミトコンドリア機能が亢進する様子や、寛容性細胞において亢進している特徴的な代謝経路の同定に成功している。また、その代謝経路を各種阻害剤を用いて抑制したところ、寛容性細胞の生存率を低下させられることが分かった。また、興味深いことに、分子標的薬に対して高感受性を示す細胞と低感受性の細胞とを共培養したところ、全体が低感受性になることが示され、低感受性の細胞から何かしらシグナルが発せられて細胞集団を低感受性にしていることが示唆された。それは、がん細胞集団にとっては、生き残るための有利な戦略といえ、生体が持つ重要な恒常性維持機構であろう。具体的なファクターまで特定することはできなかったが、細胞間で巧妙に情報伝達が行われ、集団形成されているものと考えられる。
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