| 研究課題/領域番号 |
22K19371
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分47:薬学およびその関連分野
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
志甫谷 渉 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 助教 (30809421)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2023年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | GPCR / リゾリン脂質 / クライオ電子顕微鏡法 / 脂質受容体 / リゾリン脂質受容体 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ゾリン脂質はアシル基を一本有するリン脂質の総称であり，細胞膜上のG蛋白質共役型受容体（GPCR）を介して機能を発揮する。こうした受容体は創薬標的として有望である一方、脂質リガンドは代謝安定性が低いため修飾を施す必要がある。脂質リガンドの結合様式や受容体活性化機構も未解明であり、理論的な改変が難しい。本研究では、クライオ電子顕微鏡法によってリゾリン脂質受容体の構造を解析し創薬への応用を目指す。
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| 研究成果の概要 |
本研究ではLPA1およびGPR34のクライオ電子顕微鏡構造解析を通じ、リゾリン脂質受容体のリガンド認識機構と活性化様式を解明した。LPA1では高親和性アゴニストONO-0740556による結合モードとTM7・内側疎水コアの再配置が示され、非脂質CpYでは負電荷ポケットを介したリガンド選択性と活性化機構が明らかになった。一方、GPR34ではLysoPS類縁体S3E-LysoPSおよびM1との結合構造から免疫調節に寄与する脂質認識様式とGタンパク質結合面の構造多形が示された。これらの知見はリゾリン脂質受容体を標的とした創薬に資するものである
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では、クライオ電子顕微鏡を用いてリゾリン脂質受容体LPA1およびGPR34のリガンド認識機構と受容体活性化様式を分子レベルで明らかにした。これによりGPCR研究における構造生物学的知見が深化し、受容体選択性やシグナル伝達機構の理解が飛躍的に進展する。学術的には、脂質性および非脂質性アゴニストの結合様式の比較研究が可能となり、新たな受容体活性化モデル構築に寄与する。社会的には、LPA1やGPR34を標的とした創薬研究の指針を提供し、疼痛、炎症、がん、免疫疾患など多岐にわたる疾患治療の新規薬剤開発を加速することで、患者のQOL向上や医療費削減に貢献する点で意義が非常に大きい。
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