| 研究課題/領域番号 |
22K19389
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分47:薬学およびその関連分野
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
古川 良明 慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 教授 (40415287)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
2024年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2023年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | 分子認識 / タンパク質ミスフォールディング |
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| 研究開始時の研究の概要 |
神経変性疾患患者の検体に含まれる極微量の異常タンパク質を具体的なターゲットとして設定し、それらをファージで高感度に検出することを試みる。多くの神経変性疾患では、症状が顕在化する前に、血液・脳脊髄液に含まれるタンパク質の種類、濃度、あるいは、その立体構造に変化（オリゴマー化・凝集）が生じる。よって、病因タンパク質の量的・質的変化をファージ増幅法によって高感度検出することで、将来的には神経変性疾患の早期診断法開発につなげたい。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、生体分子の微量検出を可能とするファージの開発を進める計画であり、特に、各種疾患に見られる病因タンパク質の構造異常を検出することで、疾患の早期診断に展開したいと考えている。微量の使用方法を検出するためには、抗体を利用することが一般的ではあるが、ポリクローナル抗体では再現性に難があること、モノクローナル抗体の場合には、開発コストが高いという問題点がある。そのような問題点をクリアするために、ファージを利用した生体分子の超高感度検出法の開発に挑戦している。本年度は、一部の筋萎縮性側索硬化症（ALS）に見られる銅・亜鉛スーパーオキシドディスムターゼ（SOD1）の構造異常（ミスフォールディング）に着目し、極微量の構造異常型SOD1を検出する分子について、共同研究を通じて、ファージディスプレイ法による探索を行なった。通常、SOD1はホモ二量体を形成しているが、何らかの原因によって進行する単量体化が引き金となって、ミスフォールドすることが提案されている。現時点では、ファージディスプレイ法によって、SOD1単量体を特異的に認識する分子を探索することができ、特許申請や投稿論文の取りまとめを進めている。本研究の内容との関連で、多くの共同研究も進めることができ、５報の原著論文と１報の総説論文を報告し、３件の招待講演と８件の口頭発表を行うことができた。今後は、単量体以外にも、異常な構造を有したSOD1を特異的に認識する分子やファージの開発に取り組みたい。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
一部のALS患者において観察されるSOD1タンパク質のミスフォールディングを検出することを目的として、ミスフォールディングの引き金となると提案されている単量体化したSOD1を認識する分子の探索を進めた。共同研究を通じて、ファージディスプレイ法によって、単量体型SOD1を認識する分子を得ることができ、バイオレイヤー干渉法などを利用することで、認識特異性などのキャラクタリゼーションを進めることができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでに非常に多くのSOD1変異がALSの発症原因であることが報告されている。変異に伴うSOD1のミスフォールディングは、必ずしも単量体化を通じて進行するわけではないとも考えられることから、変異型SOD1に特有の異常構造を認識するような分子やファージの単離に挑戦したい。
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