| 研究課題/領域番号 |
22K19404
|
|---|
| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 審査区分 |
中区分48:生体の構造と機能およびその関連分野
|
|---|
| 研究機関 | 大阪大学 |
|---|
研究代表者 |
金井 好克 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (60204533)
|
|---|
| 研究分担者 |
大垣 隆一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (20467525)
岡西 広樹 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (70792589)
徐 旻恵 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (20910201)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2023年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2022年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
|
|---|
| キーワード | アミノ酸 / 受容体 / 輸送体 / シグナル情報伝達 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
アミノ酸は、シグナル分子として、タンパク質合成をはじめとする様々な細胞機能を制御します。従来の研究では、細胞内のアミノ酸を感知する「細胞内センサー」が報告されてきました。本研究では、これまでに想定されていなかった、細胞外のアミノ酸を感知する「細胞膜センサー」を同定してその分子機能を解明します。これにより、2つの異なるアミノ酸感知システムが、細胞機能の制御を行うという、細胞内シグナル情報伝達の新しい原理が提示されます。また、細胞膜センサーに作用する化合物（薬）の開発は、アミノ酸シグナル系の破綻が関与する糖尿病、癌、肥満、メタボリック症候群などの疾患の治療へと繋がる可能性を有しています。
|
| 研究実績の概要 |
細胞は、アミノ酸量を感知して転写・翻訳を制御するため、アミノ酸自身がシグナル分子として機能しているが、これまでに細胞内アミノ酸濃度を感知してmTORC1へとシグナルを送る細胞内センサーであるロイシンセンサー等が同定されている。今回、細胞外のアミノ酸を感知する「細胞膜センサー」の存在を支持する事実として、ほとんどの細胞株ではロイシンによるmTORC1活性化が細胞へのロイシン取り込みを担うアミノ酸トランスポーターの阻害薬により抑制されるのに対して、特定の細胞ではロイシンによるmTORC1活性化がアミノ酸トランスポーター阻害薬により抑制されないことが明らかになった。これは、その細胞では、ロイシンによるmTORC1活性化は、細胞内センサーによるのではなく、細胞外のアミノ酸を感知する新たな細胞膜センサーが存在し、それがmTORC1への主要なシグナルを担っていることを示唆している。さらに、今回、細胞膜センサーを介してmTORC1を活性化するアミノ酸誘導体を見出した。このアミノ酸誘導体は、細胞内センサーには認識されず、細胞膜センサーの特異的アゴニストとなる。この特異的アゴニストの発見により、細胞膜センサーの存在にさらに確証が与えられた。さらに、網羅的プロテオーム解析により、アミノ酸トランスポーターLAT1を阻害することでGCN2-eIF2α経路の活性化とその下流で転写因子ATF4の発現上昇が起こることが明らかになった。ATF4の発現上昇は、LAT1の抑制効果を打ち消し、LAT1阻害に対する細胞の適応に寄与するものと想定された。また、LAT1阻害は、mTORC1抑制によるフィードバック経路を介して上流のAKTを活性化することが示され、アミノ酸トランスポーターと細胞膜センサーのクロストークが示唆された。
|
