tRNAアミノアシル化率評価を起点とした老化現象と疾患病態の解明

• 研究課題/領域番号: 22K19414
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分48:生体の構造と機能およびその関連分野
• 研究機関: 大阪大学 (2023-2024); 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所 (2022)
• 研究代表者: 木村 友則 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい准教授 (00631300)
• 研究分担者: 塚本 悠介 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 難治性疾患研究開発・支援センター, 特任研究員 (60838944)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2024年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: tRNA / D-アミノ酸 / D-アラニン / グルタミン / チャージ / 概日リズム / 糖代謝 / 生活習慣病 / 加齢 / アミノ酸 / 腎臓病 / キラリティ / 代謝 / トランスファーRNA / タンパク質 / 老化 / 疾患 / アミノアシル化

研究開始時の研究の概要

tRNAは細胞内タンパク質翻訳の際にアミノ酸を供給する分子であるが、tRNAにアミノ酸がついているかどうか(アミノアシル化状態)を評価するのが困難であり研究開発が進んでいなかった。本研究開発において、我々はtRNAのチャージ率(アミノアシル化率)を網羅的に評価する手法を開発し、この技術を基に、tRNAチャージ率の老化や難病における意義について検討する。

研究成果の概要

tRNAはタンパク質合成においてアミノ酸を運搬する重要な役割を担う分子です。本研究では、tRNAのチャージ率が細胞内の栄養状態を反映し、細胞内シグナルの開始拠点となることを明らかにしました。特にtRNA(Gln)のチャージ率は細胞内グルタミン濃度を反映し、低下するとチャージ率を維持する機構が働きます。
一方、D-アラニンは生体に微量に存在するD-アミノ酸の一種で、概日リズムの調整と体内の恒常性維持に貢献することが分かりました。D-アラニンは糖質代謝、免疫応答、加齢など様々な生体応答に関与する概日リズムに影響を与え、特に血中の糖質濃度を一定に保つように糖質の産生量を制御しています。

研究成果の学術的意義や社会的意義

tRNAとD-アラニンの役割解明は、生命の根源的なメカニズムを理解する上で重要な発見です。これらの分子がどのように生命現象に関与しているのかをさらに研究することで、様々な疾患の病態解明や創薬研究に貢献できる可能性があります。例えば、tRNAのチャージ率を制御することで、細胞の代謝やタンパク質合成を調節し、がんや神経疾患の治療に繋がる可能性があります。また、D-アラニンの概日リズムへの影響を理解することで、睡眠障害や生活習慣病の予防や治療法の開発に役立つと考えられます。
これらの研究成果は、健康な生活を送るための新たな知見をもたらし、社会全体の健康増進に貢献する可能性を秘めています。

研究成果

• [雑誌論文] d-Alanine, a Circadian Metabolite that Regulates Glucose Metabolism and Viral Infection (2025)
  • 著者名/発表者名: Kimura Tomonori、Sakai Shinsuke、Isaka Yoshitaka
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 26 号: 7
  • DOI: 10.1002/cbic.202500018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of Fast Decliner of Diabetic Kidney Disease Using Chiral Amino Acid Profiling: A Pilot Study (2025)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa Yosuke、Kimura Tomonori、Sakai Shinsuke、Mizui Masayuki、Mita Masashi、Isaka Yoshitaka、Nangaku Masaomi、Inagi Reiko
  • 雑誌名: Chemistry & Biodiversity 巻: NA 号: 6
  • DOI: 10.1002/cbdv.202403332
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Kinetic analysis of D-Alanine upon oral intake in humans (2024)
  • 著者名/発表者名: Kimura Tomonori、Sakai Shinsuke、Horio Masaru、Takahara Shiro、Ishigo Shoto、Nakane Maiko、Negishi Eiichi、Imoto Hiroshi、Mita Masashi、Hamase Kenji、Higa-Maekawa Yoko、Kakuta Yoichi、Mizui Masayuki、Isaka Yoshitaka
  • 雑誌名: Amino Acids 巻: 56 号: 1 ページ: 61-61
  • DOI: 10.1007/s00726-024-03421-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum D-asparagine concentration adjusted for eGFR could serve as a novel screening tool for urothelial carcinoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Akinaru,Kawashima Atsunari,Sakai Shinsuke,Mita Masashi,Sassi Nesrine,Inoguchi Shunsuke,Horibe Yuki,Yoshimura Akihiro,Tani Masaru,Yutong Liu,Okuda Yohei,Oka Toshiki,Uemura Toshihiro,Yamamichi Gaku,Ishizuya Yu,Hayashi Takuji,Yamamoto Yoshiyuki, Imamura Ryoichi,Kimura Tomonori,Nonomura Norio etc.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 733 ページ: 150701-150701
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2024.150701
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma d-asparagine and the d/l-serine ratio reflect chronic kidney diseases in children regardless of physique (2024)
  • 著者名/発表者名: Morishita Toshimasa、Nishizaki Naoto、Taniguchi Sakiko、Sakai Shinsuke、Kimura Tomonori、Mita Masashi、Nakagawa Mayu、Endo Amane、Ohtomo Yoshiyuki、Yasui Masato、Shimizu Toshiaki、Sasabe Jumpei
  • 雑誌名: Amino Acids 巻: 56 号: 1 ページ: 38-38
  • DOI: 10.1007/s00726-024-03400-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Viral entry and translation in brain endothelia provoke influenza-associated encephalopathy (2024)
  • 著者名/発表者名: Kimura-Ohba Shihoko、Kitamura Mieko、Tsukamoto Yusuke、Kogaki Shigetoyo、Sakai Shinsuke、Fushimi Hiroaki、Matsuoka Keiko、Takeuchi Makoto、Itoh Kyoko、Ueda Keiji、Kimura Tomonori
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 巻: 147 号: 1 ページ: 77-77
  • DOI: 10.1007/s00401-024-02723-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of individual variation of D-amino acids in human plasma by a two-dimensional LC-MS/MS system and application to the early diagnosis of chronic kidney disease (2024)
  • 著者名/発表者名: Chiharu ISHII, Takeyuki AKITA, Tomonori KIMURA, Shinsuke SAKAI, Masashi MITA, Tomomi IDE, Yoshitaka ISAKA, Kenji HAMASE
  • 雑誌名: Analytical Chemistry 巻: 96 号: 12 ページ: 4876-4883
  • DOI: 10.1021/acs.analchem.3c05309
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of a three-dimensional HPLC system for the determination of serine, threonine and allo-threonine enantiomers in the plasma of patients with chronic kidney disease (2024)
  • 著者名/発表者名: Mai OYAIDE, Chiharu ISHII, Takeyuki AKITA, Tomonori KIMURA, Shinsuke SAKAI, Masayuki MIZUI, Masashi MITA, Tomomi IDE, Yoshitaka ISAKA, Kenji HAMASE
  • 雑誌名: Journal of Chromatography A 巻: 1719 ページ: 464739-464739
  • DOI: 10.1016/j.chroma.2024.464739
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A multi-hierarchical approach reveals d-serine as a hidden substrate of sodium-coupled monocarboxylate transporters (2024)
  • 著者名/発表者名: Wiriyasermkul Pattama、Moriyama Satomi、Suzuki Masataka、Kongpracha Pornparn、Nakamae Nodoka、Takeshita Saki、Tanaka Yoko、Matsuda Akina、Miyasaka Masaki、Hamase Kenji、Kimura Tomonori、Mita Masashi、Sasabe Jumpei、Nagamori Shushi
  • 雑誌名: eLife 巻: 12
  • DOI: 10.7554/elife.92615
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] d-Alanine Affects the Circadian Clock to Regulate Glucose Metabolism in the Kidney (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakai Shinsuke、Tanaka Youichi、Tsukamoto Yusuke、Kimura-Ohba Shihoko、Hesaka Atsushi、Hamase Kenji、Hsieh Chin-Ling、Kawakami Eiryo、Ono Hiraku、Yokote Kotaro、Yoshino Mitsuaki、Okuzaki Daisuke、Matsumura Hiroyo、Fukushima Atsuko、Mita Masashi、Nakane Maiko、Doi Masao、Isaka Yoshitaka、Kimura Tomonori
  • 雑誌名: Kidney360 巻: 5 号: 2 ページ: 237-251
  • DOI: 10.34067/kid.0000000000000345
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GCN2-kinase‐mediated upregulation of ubiquitin C maintains intracellular glutamine level and tRNA Gln(CUG) charging under amino acid starvation (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Yusuke、Nakamura Yumi、Hirata Makoto、Okuzaki Daisuke、Sakate Ryuichi、Kimura Tomonori
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 597 号: 12 ページ: 1638-1650
  • DOI: 10.1002/1873-3468.14628
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] D-Asparagine is an Ideal Endogenous Molecule for Measuring the Glomerular Filtration Rate (2023)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Ayumu、Kawamura Masataka、Sakai Shinsuke、Kimura-Ohba Shihoko、Tanaka Yoko、Fukae Shota、Tanaka Ryo、Nakazawa Shigeaki、Yamanaka Kazuaki、Horio Masaru、Takahara Shiro、Nonomura Norio、Isaka Yoshitaka、Imamura Ryoichi、Kimura Tomonori
  • 雑誌名: Kidney International Reports 巻: 8 号: 6 ページ: 1192-1200
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2023.03.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel in silico scaffold-hopping method for drug repositioning in rare and intractable diseases (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanabe Mao、Sakate Ryuichi、Nakabayashi Jun、Tsumura Kyosuke、Ohira Shino、Iwato Kaoru、Kimura Tomonori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-023-46648-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] d-Serine as a sensor and effector of the kidney (2023)
  • 著者名/発表者名: Kimura Tomonori、Sakai Shinsuke、Isaka Yoshitaka
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 27 号: 11 ページ: 891-900
  • DOI: 10.1007/s10157-023-02384-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] d-Alanine as a biomarker and a therapeutic option for severe influenza virus infection and COVID-19 (2023)
  • 著者名/発表者名: Kimura-Ohba Shihoko、Asaka Masamitsu N.、Utsumi Daichi、Takabatake Yoshitsugu、Takahashi Atsushi、Yasutomi Yasuhiro、Isaka Yoshitaka、Kimura Tomonori
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 巻: 1869 号: 1 ページ: 166584-166584
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166584
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blood levels of d-amino acids reflect the clinical course of COVID-19 (2023)
  • 著者名/発表者名: Kimura-Ohba Shihoko、Takabatake Yoshitsugu、Takahashi Atsushi、Tanaka Yoko、Sakai Shinsuke、Isaka Yoshitaka、Kimura Tomonori
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 34 ページ: 101452-101452
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2023.101452
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Profiling of kidney involvement in systemic lupus erythematosus by deep learning using the National Database of Designated Incurable Diseases of Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Kimura Tomonori、Ikeuchi Hidekazu、Yoshino Mitsuaki、Sakate Ryuichi、Maruyama Shoichi、Narita Ichiei、Hiromura Keiju
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 27 号: 6 ページ: 519-527
  • DOI: 10.1007/s10157-023-02337-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] i-tRAP (individual tRNA acylation PCR): a convenient method for selective quantification of tRNA charging (2022)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Tsukamoto, Yumi Nakamura, Makoto Hirata, Ryuichi Sakate, Tomonori Kimura
  • 雑誌名: RNA 巻: - 号: 1 ページ: 111-122
  • DOI: 10.1261/rna.079323.122
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Effects and dynamics of D-alanine under diabetic conditions (2024)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Sakai S, Mita M, Mizui M, Isaka Y
  • 学会等名: アメリカ腎臓学会
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of kidney and viral diseases using D-amino acids (2024)
  • 著者名/発表者名: Kimura T
  • 学会等名: 国際D-アミノ酸研究会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 難治性腎疾患におけるリバーストランスレーショナル研究のupdateと今後の展望について (2023)
  • 著者名/発表者名: 木村友則
  • 学会等名: 第46回 IgA腎症研究会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 難治性腎疾患に対する今後の展開について (2023)
  • 著者名/発表者名: 木村友則
  • 学会等名: 第66回 日本腎臓学会学術総会 イブニングセミナー1
  • 招待講演
• [図書] 腎臓から広がったD-アミノ酸の疾患横断的研究の展開 (2024)
  • 著者名/発表者名: 木村友則
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 東京 : 北隆館
• [備考] 正体不明だったアミノ酸に驚きの新発見！ “体内時計”を整えて体調を良くするD-アミノ酸
  • URL: https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2024/20240124_1
• [備考] トランスファーRNAの新たな評価方法の開発。難病や老化の病態解明研究での活用に期待。
  • URL: https://www.nibiohn.go.jp/KAGAMI/news/2022/rnarnatrna.html
• [産業財産権] 生物学的および生理学的プロセスを感知するRNAの測定方法 (2022)
  • 発明者名: 木村友則、塚本悠介
  • 権利者名: 木村友則、塚本悠介
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022