研究課題
挑戦的研究(萌芽)
最近の研究の進歩により、早期癌の治療成績は確実に改善してきた。そのなかにあって膵臓癌の5年生存率は10%を切る程度であり、新たな診断・治療法の開発が急務である。現在、膵癌は膵腺房細胞あるいは導管細胞から発生すると考えられている。本研究では我々が開発した動物モデルを用いて、膵ランゲルハンス島に存在する膵内分泌細胞から膵臓癌が発生する仕組みを研究する。本研究は、膵癌発生についての新知見をもたらし、これまでにない診断・治療法に繋がる可能性がある。
これまで、膵腺癌のoriginに関しては、膵腺房細胞あるいは膵導管細胞と考えられてきた。しかしながら、本研究では、新たにPpy発現細胞を起源とする膵腺癌のモデルマウスを解析する事により、あらたな膵癌発生機序の存在について提唱した。Ppy-CreとROSA26-LSL-Large Tマウスを交配することにより、Ppy発現細胞（PP細胞）に癌遺伝子であるLarge Tを発現させたところ、マウスは例外なく4週令までに非常に高率よく膵腺癌を発生し、7週令を超えて生存するものはいなかった。この組織形状について病理組織学的検討を加えた結果、膵腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma; PDAC）であることを確認した。胎生期16.5日頃から少数の細胞でLarge Tが発現し始めるが、生後7日令以前には膵島に目立った変化が見られない。それ以降、膵島周辺部にLarge T陽性の大型の核を有する細胞が出現して増殖しながら導管様構造を生じ、生後14日目には膵島からCK-19陽性の異常な導管様構造が突出して、21日齢には、膵島外に浸潤してゆく様子を経時的にとらえることが出来た。この前癌病変はAlcian blue陰性であり、一般的な腺房細胞を由来とする膵癌の前癌病変として知られるPanINとは異質であることが示唆された。生後7日令の膵島を単離して免疫不全マウスに移植したところ、一月後にはPDACを発症した。生後7日令の膵島を単離してRNAseq解析を行ったところ、PP細胞や膵内分泌細胞に関する遺伝子発現が低下し、その一方で膵外分泌細胞や膵導管細胞に関する遺伝子やPDACに特徴的な遺伝子発現が上昇することが示された。以上のことから、胎生期のPpy発現細胞にLarge T oncogeneが発現することにより、PP細胞からPDACへの分化転換が誘導されたと考えられた。
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すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (14件) (うち招待講演 7件) 備考 (2件)
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